Действующие вещества - bortezomib
Связанные словари
Bortezomib
0 Множественная миеломаКод CAS179324-69-7Характеристика вещества БортезомибПротивоопухолевое средство, протеасомный ингибитор. Бортезомиб представляет собой модифицированную борную кислоту. Растворимость в воде 3,3–3,8 мг/мл в диапазоне pH 2–6,5. Молекулярная масса 384,24.ФармакологияФармакологическое действие противоопухолевое. Обратимо ингибирует химотрипсиноподобную активность протеасомы 26S.
Протеасома 26S — крупный белковый комплекс, который катализирует расщепление основных белков и регулирует их внутриклеточные концентрации. Так называемый «убиквитин-протеасомный путь» играет важную роль в регуляции уровня специфических белков, поддерживая таким образом гомеостаз внутри клеток млекопитающих. Ингибируя химотрипсиноподобное действие протеасомы 26S, бортезомиб вызывает торможение протеолиза, приводящего к сложному сигнальному каскаду внутри клетки, нарушение нормального клеточного гомеостаза и, возможно, апоптоз.
Эксперименты продемонстрировали, что бортезомиб цитотоксичен для большого числа типов опухолевых клеток in vitro. Он также вызывает задержку роста опухоли in vivo в неклинических моделях опухолей, включая множественную миелому.Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильностьИсследований канцерогенности бортезомиба не проводили.
Бортезомиб проявлял кластогенную активность (структурные хромосомные аберрации) в тесте in vitro на клетках яичника китайского хомячка. Не проявлял генотоксических свойств в тестах in vitro (тест Эймса) и in vivo (микроядерный тест у мышей).Изучение влияния бортезомиба на фертильность не выполнено, но оценка состояния репродуктивных тканей проведена в исследованиях общей токсичности.
В 6-месячном токсикологическом исследовании у крыс наблюдались дегенеративные процессы в яичниках при дозах ≥0,3 мг/м2 (1/4 рекомендуемой клинической дозы) и дегенеративные изменения в яичках при дозе 1,2 мг/м2. Таким образом, бортезомиб может оказывать эффект на фертильность представителей обоих полов.Токсичность у животныхСердечно-сосудистая токсичность.
В исследованиях на обезьянах и собаках показано, что в/в введение бортезомиба в дозах, примерно в 2–3 раза превышающих рекомендуемую клиническую дозу (в мг/м2 основания), приводило к увеличению ЧСС, снижению сократимости миокарда, глубокой прогрессирующей гипотензии, брадикардии и смерти. У обезьян дозы ≥3,0 мг/м2 (примерно в 2 раза выше рекомендованной клинической дозы) вели к прогрессирующей гипотензии через 1 ч после введения и летальному исходу спустя 12–14 ч.
Дозы ≥1,2 мг/м2 вызывали дозозависимое изменение сердечных параметров. Бортезомиб распределяется по большей части тканей организма, включая миокард. При повторных введениях при изучении токсичности у обезьян наблюдались кровоизлияние в миокард, воспаление и некроз.Хроническое введение. В исследованиях на животных при дозе и режиме дозирования, сходных с рекомендованными для человека (дважды в неделю в течение 2 нед после 1 нед перерыва), наблюдавшиеся проявления токсичности включали выраженные анемию и тромбоцитопению, токсичность в отношении ЖКТ, лимфоидной системы, неврологические проявления.
Нейротоксические эффекты бортезомиба в исследованиях на животных включали набухание аксонов и дегенерацию периферических нервов, дорзальных спинальных путей и трактов спинного мозга. Кроме того, отмечались многоочаговые кровоизлияния и некроз в мозге, глазах и сердце.ФармакокинетикаПосле в/в введения дозы 1,3 мг/м2 значение медианы Cmax бортезомиба составляло 509 нг/мл (в диапазоне 109–1300 нг/мл) у 8 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина в диапазоне 31–169 мл/мин.
Значение Т1/2 бортезомиба после первой дозы варьировало в диапазоне от 9 до 15 ч при дозах от 1,45 до 2,0 мг/м2 у пациентов с запущенными злокачественными опухолями. Фармакокинетика бортезомиба при использовании в рекомендуемой дозе у пациентов с множественной миеломой не полностью охарактеризована, в частности не оценен объем распределения.
Связывание с белками плазмы составляет в среднем 83% в диапазоне концентраций от 100 до 1000 нг/мл. В in vitro исследованиях с использованием микросом печени человека показано, что бортезомиб метаболизируется главным образом путем микросомального окисления с участием изоферментов CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 и CYP1А2 цитохрома Р450. Образующиеся метаболиты неактивны в отношении протеасомы 26S.
В объединенной пробе плазмы, полученной от 8 пациентов через 10 и 30 мин после введения, уровень метаболитов был низким по сравнению с уровнем самого вещества. Путь элиминации бортезомиба у человека пока не охарактеризован.Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторовВлияние возраста, пола, расы на фармакокинетику бортезомиба не оценивали.
Фармакокинетических исследований у пациентов с нарушением функции печени и/или почек не проводили. В клинические исследования были включены пациенты с клиренсом креатинина от 13,8 до 220 мл/мин.Среди пациентов, участвовавших в Фазе 2 клинических испытаний (n=202), 35% были в возрасте 65 лет и старше. В этой возрастной группе у 19% пациентов была отмечена реакция на бортезомиб, в сравнении с 32% у пациентов до 65 лет.
Среди 256 пациентов, у которых оценивали безопасность бортезомиба, частота побочных реакций 3 и 4 степени тяжести составляла 74, 80 и 85% у пациентов младше 50, 51–65 и старше 65 лет соответственно.Клинические исследованияОценку безопасности и эффективности бортезомиба (клинические испытания Фазы 2) проводили в открытом нерандомизированном мультицентровом исследовании, в котором участвовало 202 пациента с рецидивирующей и резистентной множественной миеломой, которые ранее прошли, как минимум, 2 курса лечения и у которых заболевание продолжало прогрессировать после последнего курса.
Пациенты получали бортезомиб в виде болюса в дозе 1,3 мг/м2 дважды в неделю в течение 2 нед, затем — 10-дневный перерыв; максимально проводилось 8 циклов.Применение вещества БортезомибМножественная миелома у пациентов, прошедших, как минимум, 2 курса лечения, у которых наблюдается прогрессирование болезни после последнего курса.
ПротивопоказанияГиперчувствительность, в т.ч. к бору.Ограничения к применениюДетский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не установлены).Применение при беременности и кормлении грудьюНазначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено).
Неизвестно, проходит ли бортезомиб через плаценту. В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.Категория действия на плод по FDA — D.
Бортезомиб не проявлял тератогенных свойств в доклинических исследованиях токсичности у крыс и кроликов при наивысшей тестируемой дозе (0,075 мг/кг; 0,5 мг/м2 у крыс и 0,05 мг/кг; 0,6 мг/м2 у кроликов) при введении в период органогенеза. Эти дозы примерно эквивалентны 1/2 клинической дозы 1,3 мг/м2 в пересчете на площадь поверхности тела.У беременных крольчих, получавших бортезомиб в период органогенеза в дозе 0,05 мг/кг (0,6 мг/м2), наблюдались значительные постимплантационные потери и снижение числа жизнеспособных детенышей при рождении.
Детеныши из этих приплодов при рождении имели также сниженную массу тела.Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут оказывать серьезное неблагоприятное воздействие на детей, находящихся на грудном вскармливании, на время терапии бортезомибом необходимо прекратить кормление грудью.
Побочные действия вещества БортезомибПредставлены результаты двух исследований с участием 228 пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 дважды в неделю в течение 2 нед с 10-дневным перерывом (продолжительность цикла лечения — 21 день) максимально в течение не более 8 циклов. Наиболее частыми побочными эффектами были астенические состояния (включая повышенную утомляемость, общую слабость, недомогание) (65%), тошнота (64%), диарея (51%), снижение аппетита (включая анорексию) (43%), запор (43%), тромбоцитопения (43%), периферическая нейропатия (включая периферическую сенсорную и обострение периферической нейропатии) (37%), лихорадка (36%), рвота (36%), анемия (32%).
По крайней мере у 14% пациентов наблюдался как минимум один эпизод 4 степени токсичности, наиболее общими среди них были тромбоцитопения (3%) и нейтропения (3%).В таблице представлены наиболее общие побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших бортезомиб. Все включенные в таблицу эффекты наблюдались у ≥10% пациентов.
В нерандомизированном исследовании часто невозможно разграничить нежелательные явления, связанные с приемом лекарства и эффекты, обусловленные заболеванием.ТаблицаПобочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических испытаниях у пациентов при лечении бортезомибом (N=228)
| Побочный эффект | Частота нежелательных явлений,n (%) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Все случаи | 3 степень тяжести | 4 степень тяжести | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Астенические состояния | 149 (65) | 42 (18) | 1 ( См. также:Бортезомиб, Grepafloxacin, Lomefloxacin, Pefloxacin, Грамицидин C + Оксибупрокаин + Цетилпиридиния Хлорид, Грепафлоксацин . Рейтинг статьи:  Вопрос-ответ: Похожие словаСсылка для сайта или блога: Ссылка для форума (bb-код): Самые популярные термины
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
