Действующие вещества - dornase alfa

Дорназа альфа: инструкция и применениеРусское названиеДорназа альфаЛатинское название вещества Дорназа альфаФармакологическая группа вещества Дорназа альфаСекретолитики и стимуляторы моторной функции дыхательных путейНозологическая классификация (МКБ-10)E84.0 Кистозный фиброз с легочными проявлениямиJ18 Пневмония без уточнения возбудителяJ44.

9 Хроническая обструктивная легочная болезнь неуточненнаяJ47 Бронхоэктатическая болезнь [бронхоэктаз]J99.8 Респираторные нарушения при других болезнях, классифицированных в других рубрикахQ33 Врожденные аномалии [пороки развития] легкогоR09.3 МокротаХарактеристика вещества Дорназа альфаРекомбинантная человеческая дезоксирибонуклеаза I — фермент, который селективно расщепляет ДНК.

Дорназа альфа представляет собой белок, полученный методами генной инженерии с использованием клеток яичника китайских хомячков. Очищенный продукт — гликопротеин, содержащий 260 аминокислот, первичная последовательность которых идентична таковой природного фермента человека — дезоксирибонуклеазе I (ДНКазе), примерная молекулярная масса 37 кД.

ФармакологияФармакологическое действие муколитическое. Гнойный легочный секрет содержит очень высокие концентрации внеклеточной ДНК — вязкого полианиона, высвобождающегося из разрушающихся лейкоцитов, которые накапливаются при инфекции. In vitro дорназа альфа гидролизирует ДНК в мокроте и снижает вязкость мокроты при муковисцидозе.

ФармакокинетикаПри ингаляционном введении 2,5 мг дорназы альфа пациентам с муковисцидозом (n=18) средняя концентрация в мокроте через 15 мин достигала 3 мкг/мл, затем она постепенно снижалась и спустя 2 ч после ингаляции составляла 0,6 мкг/мл. Ингаляции в дозах по 10 мг трижды в день у 4 пациентов с муковисцидозом в течение 6 дней не вызывали достоверного повышения концентрации ДНКазы в сыворотке крови по сравнению с нормальными эндогенными уровнями.

После применения дорназы альфа по 2,5 мг 2 раза в сутки на протяжении 6 мес кумуляции вещества в сыворотке не выявлено (n=321).У 98 пациентов в возрасте от 3 мес до 10 лет после ежедневных ингаляций (2,5 мг) дорназы альфа проводилось бронхоальвеолярное орошение жидкостью спустя 90 мин после 1-й дозы. Концентрации ДНКазы в полученной бронхоальвеолярной жидкости определялись у всех пациентов, но их значения находились в широком диапазоне: от 0,07 до 1,8 мкг/мл.

На протяжении примерно 14 дней применения сывороточные концентрации ДНКазы увеличились в группе детей в возрасте от 3 мес до 5 лет на (1,3±1,3) нг/мл и в группе детей от 5 лет до 10 лет на (0,8±1,2) нг/мл. Взаимосвязь между концентрациями в бронхоальвеолярной жидкости или сывороточными концентрациями дорназы альфа и клиническими эффектами не выявлена.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильностьКанцерогенность. В длительных исследованиях у крыс Sprague Dawley, которые получали дорназу альфа в дозах до 246 мкг/кг/сут, канцерогенного эффекта не выявлено. Дорназу альфа применяли в виде аэрозоля до 30 мин в день ежедневно в течение двух лет в дозе до 246 мкг/кг/сут, что соответствует дозе, в 28,8 раз превышающей клиническую.

После длительного воздействия у крыс не было выявлено увеличения развития доброкачественных или злокачественных опухолей, не отмечалось развития необычных типов опухолей.Мутагенность. Не проявлял мутагенных свойств в тесте Эймса с использованием 6 различных штаммов бактерий для тестирования (4 штамма S.typhimurium и 2 штамма E.coli) при концентрациях до 5000 мкг на чашку Петри, в цитогенетическом тесте с использованием периферических человеческих лимфоцитов при концентрациях до 2000 мкг на чашку Петри и в тесте с использованием лимфомы мышей при концентрациях до 1000 мкг на чашку Петри, с/без метаболической активации.

Не отмечено хромосомных повреждений in vivo в микроядерном тесте на клетках костного мозга у мышей после болюсного в/в введения дорназы альфа в дозе 10 мг/кг в течение двух дней подряд.Влияние на фертильность. В исследованиях у крыс, получавших до 10 мг/кг/сут, что в 600 раз превышает системную экспозицию у человека при использовании в рекомендуемых дозах, нарушения фертильности не выявлено как у самцов, так и у самок.

Клинические исследованияЭффективность и безопасность дорназы альфа оценивали в рандомизированном плацебо-контролируемом испытании у пациентов с клинически стабильным муковисцидозом в возрасте 5 лет и старше, при форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) не менее 40% от нормы, получающих стандартную лекарственную терапию.

Пациенты принимали плацебо 1 раз в день (n=325), или 2,5 мг дорназы альфа 1 раз в день (n=322), или по 2,5 мг дорназы альфа 2 раза в день (n=321) в течение 6 мес. Обе дозы ЛС приводили к значимому уменьшению числа пациентов, у которых наблюдались инфекции респираторного тракта, требовавшие парентерального использования антибиотиков, в сравнении с плацебо-группой.

Применение дорназы альфа снижало относительный риск развития инфекции респираторного тракта на 27 и 29% при дозах 2,5 мг однократно или по 2,5 мг дважды в день соответственно. Данные свидетельствуют, что влияние дорназы альфа на развитие инфекций респираторного тракта у больных старше 21 года может быть меньше, чем у более молодых пациентов, и для пациентов старше 21 года может быть необходим прием ЛС 2 раза в сутки.

Для пациентов с начальным показателем ФЖЕЛ >85% также может быть полезен прием ЛС 2 раза в день. Снижение риска респираторной инфекции, отмечавшееся у пациентов, леченных дорназой альфа, не коррелирует напрямую с улучшением объема форсированного выдоха (ОФВ1) за период первых двух недель терапии.В течение первых 8 дней лечения дорназой альфа величина ОФВ1 увеличилась на 7,9% у пациентов, получавших одну дозу в сутки, и на 9,0% у пациентов, принимавших ЛС дважды в сутки, по сравнению с начальными показателями.

Суммарное значение ОФВ1 во время длительной терапии увеличилось на 5,8% в сравнении с начальным при ежедневном приеме 2,5 мг и на 5,6% при приеме по 2,5 мг дважды в день.Исследование показало, что у пациентов старше 5 лет, с начальным показателем ФЖЕЛ не менее 40% от нормы прием дорназы альфа не только приводит к снижению частоты развития инфекций респираторного тракта, для лечения которых требуется парентеральное введение антибиотиков, но и улучшает показатели ОФВ1 вне зависимости от возраста пациентов или показателя ФЖЕЛ в группах пациентов, участвующих в исследовании.

В другом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с клинически стабильным муковисцидозом при ФЖЕЛ менее 40% от нормы, пациенты получали плацебо (n=162) или по 2,5 мг дорназы альфа 4 раза в день (n=158) на протяжении 12 недель. У пациентов, получавших дорназу альфа, отмечалось увеличение среднего изменения ОФВ1 (как процент по отношению к начальному показателю) в сравнении с плацебо (9,4 и 2,1%; p

См.

Дорназа Альфа, Диагностикум Ботулизма, Диагностикум Дифтерии, Диагностикум Кишечноиерсиниозный, Диагностикум Коревой, Диагностикум Краснухи .