Действующие вещества - gabapentin

0 Локализованная (фокальная) (парциальная) идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы с судорожными припадками с фокальным началомG40.1 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с простыми парциальными припадкамиG40.2 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с комплексными парциальными судорожными припадкамиG53.

0 Невралгия после опоясывающего лишая (B02.2+)Код CAS60142-96-3Характеристика вещества ГабапентинБелое или не совсем белое кристаллическое вещество, легко растворимое в воде и в основных и кислых водных растворах. Молекулярная масса 171,24.ФармакологияФармакологическое действие противосудорожное, анальгезирующее. Предупреждает возникновение эпилептических припадков при индукции судорог максимальным электрошоком и пентилентетразолом у мышей и крыс, а также на других доклинических моделях (например, линии с генетически обусловленной эпилепсией и др.

). Релевантность этих моделей при эпилепсии у человека не установлена.Габапентин имеет структурное сходство с нейротрансмиттером ГАМК, но не меняет радиолигандное связывание ГАМК с ГАМКА или ГАМКВ рецепторами, не метаболизируется в ГАМК или агонист ГАМК-рецепторов и не ингибирует захват или разрушение ГАМК. В исследованиях с использованием метода радиолигандного связывания габапентин в концентрациях до 100 мкМ не проявлял сродства к ряду других рецепторов, включая бензодиазепиновые, глутаматные, N-метил-D-аспартатные, квисквалатные, каинатные, глициновые (стрихнин-нечувствительные и стрихнин-чувствительные), альфа1-, альфа2и бета-адренергические, аденозиновые А1 и А2, мускариновые и никотиновые холинергические, дофаминовые D1 и D2, H1-гистаминовые, серотониновые 5-HT1 и 5-HT2, опиатные мю-, дельта и каппа, каннабиноидные 1, а также к местам связывания вольтаж-чувствительных кальциевых каналов (меченные нитрендипином или дилтиаземом) или вольтаж-чувствительных натриевых каналов (меченных 20-альфа-бензоат-батрахотоксинином А).

Кроме того, габапентин не влиял на клеточный захват дофамина, норадреналина и серотонина.В исследованиях in vitro с использованием радиомеченного габапентина обнаружены места связывания габапентина в тканях мозга крыс, включая неокортекс и гиппокамп. Белок в тканях мозга животных с высоким сродством к габапентину идентифицирован как дополнительная субъединица вольтаж-активированного кальциевого канала.

Клиническое значение этого факта связывания пока не установлено.В экспериментальных исследованиях габапентин предупреждает аллодинию и гипералгезию, а особенно болевую реакцию на различных моделях нейропатической боли у крыс и мышей (модели стрептозоцин-индуцированного диабета, повреждения спинного мозга и др.). Кроме этого, уменьшает болевую реакцию на модели периферического воспаления, но не влияет на непосредственное поведение, обусловленное болью.

Релевантность этих моделей при болях у человека не установлена.Эффективность габапентина в качестве средства адъювантной противоэпилептической терапии у взрослых и детей (3 года и старше) с рефрактерными парциальными эпилептическими припадками устанавливали в многоцентровых плацебо-контролируемых двойных слепых клинических исследованиях с параллельными группами.

Подтверждения эффективности были получены в трех исследованиях, проводимых с участием 705 пациентов (в возрасте 12 лет и старше) и в одном исследовании с участием 247 детей (в возрасте от 3 до 12 лет). У всех включенных в эти исследования пациентов в анамнезе отмечалось не менее 4 парциальных эпилептических припадков в месяц, несмотря на применение одного или более противоэпилептических препаратов в терапевтических дозах, и в режиме установленной им противоэпилептической терапии припадки наблюдались в течение 12-недельного базового периода (для детей — в течение 6 нед).

Пациентам с продолжающимися эпилептическими припадками (не менее 2, а в некоторых исследованиях — 4 припадка в месяц) к проводящейся терапии добавляли габапентин или плацебо в течение 12 нед. Эффективность оценивали по числу пациентов, у которых частота припадков уменьшилась на 50% и более по сравнению с исходным уровнем, и рассчитывали «коэффициент ответа» по формуле (Т-В)/(Т+В), где В — базовая частота эпилептических припадков и T — частота эпилептических припадков у пациента во время лечения.

Коэффициент ответа варьировал в пределах от1 до +1. Нулевое значение указывает на отсутствие изменений; полное исчезновение припадков дает значение 1, увеличение частоты припадков дает положительные значения коэффициента ответа. 50%-му уменьшению частоты эпилептических припадков соответствует коэффициент ответа — 0,33.В первом исследовании габапентин в дозе 1200 мг/сут, разделенной на 3 приема, сравнивали с плацебо.

Степень ответа составила 23% (14/61) в группе, принимавшей габапентин, и 9% (6/66) в группе, принимавшей плацебо; отличия между группами были статистически значимыми. Коэффициент ответа также был выше в группе, принимавшей габапентин (−0,199), чем в группе, принимавшей плацебо (−0,044); различия также достигали степени статистической значимости.

Во втором исследовании сравнивали габапентин (1200 мг/сут в 3 приема, n=101) с плацебо (n=98), но для определения зависимости эффекта от дозы в исследование дополнительно включили две меньшие по числу пациентов группы, которым назначали габапентин в дозе 600 мг/сут (n=53) и 1800 мг/сут (n=54). Степень ответа в группе, принимавшей габапентин в дозе 1200 мг/сут (16%), была выше, чем в группе, принимавшей плацебо (8%), но различия не были статистически значимыми.

Степень ответа в группе, принимавшей 600 мг/сут габапентина (17%), также не была существенно выше, чем в группе, принимавшей плацебо, однако в группе, принимавшей 1800 мг/сут, степень ответа (26%) статистически превышала таковую в группе, принимавшей плацебо. Коэффициент ответа у пациентов, принимавших габапентин в дозе 1200 мг/сут (−0,103), был выше, чем в группе плацебо (−0,022), но это различие также не имело статистической значимости (p = 0,224).

Лучший ответ наблюдался в группе, принимавшей габапентин в дозе 600 мг/сут (−0,105) и в дозе 1800 мг/сут (−0,222), чем у пациентов, принимавших 1200 мг/сут, при этом в группе, принимавшей габапентин в дозе 1800 мг/сут, достигалось статистически значимое различие по сравнению с плацебо.В третьем исследовании сравнивали габапентин (900 мг/сут в 3 приема, n=111) с плацебо (n=109) и для изучения зависимости эффекта от дозы в исследование дополнительно включили группу пациентов (n=52), которым назначали 1200 мг/сут габапентина.

Наблюдались статистически значимые различия в степени ответа в группе, принимавшей габапентин в дозе 900 мг/сут (22%), по сравнению с плацебо (10%). Коэффициенты ответа в группах, принимавших габапентин в дозе 900 мг/сут (−0,119) и в дозе 1200 мг/сут (−0,184), статистически значимо превышали таковой в группе плацебо (−0,027).Во всех трех вышеуказанных исследованиях изучение эффекта габапентина в предотвращении вторично генерализованных тонико-клонических судорог показало статистически значимые результаты и положительные тенденции практически у всех пациентов, включенных в эти исследования.

Анализ степени ответа в объединенных данных всех трех исследований при всех применявшихся дозах (габапентин — n=162, плацебо — n=89) также свидетельствует о значительных преимуществах габапентина перед плацебо в уменьшении частоты вторично генерализованных тонико-клонических судорог.В двух из трех контролируемых исследований применялась более чем одна доза габапентина.

В рамках каждого из этих исследований не обнаружено существенного увеличения ответа в зависимости от дозы. Тем не менее, очевидна общая тенденция к повышению эффективности габапентина с увеличением дозы.В четвертом исследовании с участием пациентов детского возраста (от 3 до 12 лет) габапентин в дозе 25–35 мг/кг/сут (n=118) сравнивали с плацебо (n=127).

Коэффициент ответа у всех пациентов с парциальными припадками был значительно выше при применении габапентина (−0,146), чем в группе, принимавшей плацебо (−0,079).Исследования у детей в возрасте от 1 мес до 3 лет, получавших 40 мг/кг/сут габапентина (N = 38), по сравнению с плацебо (N= 38) не выявили статистически значимых различий в степени ответа и в коэффициенте ответа у исследуемых пациентов.

Эффективность габапентина для контроля постгерпетической невралгии оценивалась в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых мультицентровых исследованиях с участием 563 пациентов. Критерием для отбора пациентов являлось сохранение боли в течение более чем 3 мес после заживления кожных высыпаний, вызванных опоясывающим лишаем.

Габапентин назначали в дозе от 1800 до 3600 мг/сут в 3 приема. В обоих исследованиях обнаружены значительные отличия от плацебо в диапазоне применявшихся доз. Обычно значительное ослабление боли наблюдалось в течение первой недели лечения и сохранялось до его конца.В исследованиях на мышах и крысах, получавших перорально габапентин в дозе более 8000 мг/кг, летальная доза не установлена.

У животных отмечались следующие симптомы острой токсичности: атаксия, одышка, птоз, седативный эффект, снижение активности или возбуждение.В экспериментах на мышах и крысах, которым габапентин подмешивали в пищу в течение 2 лет, обнаружено статистически значимое увеличение числа случаев ацинарноклеточной аденомы и карциномы поджелудочной железы у самцов крыс при получении высокой дозы — 2000 мг/кг/сут.

При этой дозе пик плазменной концентрации габапентина у крыс был в 10 раз выше, чем таковой у людей, получавших габапентин в дозе 3600 мг/сут. Ацинарноклеточная карцинома поджелудочной железы не влияла на выживаемость, не метастазировала и не обнаруживала местной инвазии. Релевантность этих данных по отношению к канцерогенному риску у людей не установлена.

В стандартных тестах in vitro и in vivo габапентин не показал мутагенных или генотоксических свойств.Не обнаружено влияния на фертильность и репродукцию у крыс, получавших габапентин в дозе до 2000 мг/кг (приблизительно в 5 раз больше максимально рекомендуемой дозы для человека в пересчете на мг/м2).Фармакокинетика. Габапентин не подвергается заметному метаболизму в организме человека.

Биодоступность габапентина уменьшается с увеличением дозы и составляет после приема доз 900, 1200, 2400, 3600 и 4800 мг/сут (разделенных на 3 приема) соответственно 60, 47, 34, 33 и 27%. Прием пищи оказывает незначительное влияние на скорость и степень абсорбции габапентина (14% увеличение площади под кривой AUC и Cmax).Связывание с белками плазмы — менее 3%, кажущийся объем распределения после в/в введения в дозе 150 мг составляет 58±6 л.

У пациентов с эпилепсией Cmin в спинномозговой жидкости составляла приблизительно 20% от соответствующего плазменного уровня.Габапентин выводится путем почечной экскреции. T1/2 — 5–7 ч и не зависит от дозы и последующего многократного приема доз. Константа скорости выведения, плазменный клиренс и почечный клиренс габапентина прямо пропорциональны клиренсу креатинина.

У пожилых людей и у пациентов с нарушением функции почек плазменный клиренс габапентина снижен. Габапентин может быть удален из плазмы методом гемодиализа.Пациентам с ослабленной функцией почек, пожилым людям и находящимся на гемодиализе необходима коррекция дозы. У детей с почечной недостаточностью габапентин не изучался.

Пациентам с возрастным ослаблением функции почек может потребоваться уменьшение дозы.Поскольку габапентин не метаболизируется печенью, исследования у людей с нарушениями функции печени не проводились.Изучение фармакокинетики габапентина у детей с эпилепсией показало, что детям в возрасте от 3 до 4 лет для того чтобы достичь той же средней плазменной концентрации, которая наблюдается у детей от 5 до 12 лет при суточной дозе 30 мг/кг, требуется суточная доза 40 мг/кг.

Специальных сравнительных исследований фармакокинетики габапентина у мужчин и женщин не проводилось, однако, по-видимому, не имеется существенных различий в фармакокинетических параметрах габапентина у мужчин и женщин.Фармакокинетические различия у людей разных расовых групп не изучались, однако поскольку габапентин выводится преимущественно почками, а клиренс креатинина у людей разных рас существенно не отличается, существование таких различий не предполагается.

Применение вещества ГабапентинПо данным Physicians Desk Reference (2003), габапентин показан при парциальных эпилептических припадках с или без вторичной генерализации у взрослых и детей старше 12 лет (в качестве дополнительного средства), парциальных эпилептических припадках у детей 3–12 лет (в качестве дополнительного средства), а также для лечения постгерпетической невралгии у взрослых.

ПротивопоказанияГиперчувствительность, детский возраст до 3 лет при парциальных эпилептических припадках (эффективность в качестве дополнительного средства при лечении не установлена) и до 12 лет при постгерпетической невралгии (исследования по эффективности и безопасности не проводились).Применение при беременности и кормлении грудьюВозможно при беременности, только если ожидаемый эффект терапии превышает риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось).

Категория действия на плод по FDA — C.На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (габапентин проникает в грудное молоко при приеме внутрь).Побочные действия вещества ГабапентинПостгерпетическая невралгияНаиболее часто наблюдаемыми побочными действиями, связанными с применением габапентина у взрослых, частота которых отличалась от таковой среди пациентов, леченных плацебо, были головокружение, сонливость и периферический отек.

В двух контролируемых клинических исследованиях 16% из 336 пациентов, получавших габапентин, и 9% из 227 пациентов, получавших плацебо, прервали лечение из-за побочных эффектов. Наиболее частыми побочными явлениями, приводившими к отмене габапентина, были головокружение, сонливость и тошнота.В таблице 1 перечислены признаки заболевания и симптомы, которые наблюдались по крайней мере у 1% пациентов с постгерпетической невралгией, леченных габапентином, участвовавших в плацебо-контролируемых испытаниях, и частота возникновения которых была выше, чем в группе плацебо.

Интенсивность побочных действий была от слабой до умеренной.Таблица 1

Не выявлено существенных клинических различий между мужчинами и женщинами по типу и частоте побочных явлений. Поскольку в исследованиях участвовало только несколько пациентов небелой расы, данных, позволяющих высказывать предположения о распределении побочных явлений по расам, недостаточно.ЭпилепсияНаиболее часто наблюдаемыми побочными действиями, связанными с применением габапентина в комбинации с другими противоэпилептическими средствами у пациентов старше 12 лет, не встречавшимися с той же частотой в группе, леченной плацебо, были сонливость, головокружение, атаксия, утомление и нистагм.

Наиболее часто наблюдаемыми побочными действиями, связанными с применением габапентина в комбинации с другими противоэпилептическими средствами у детей в возрасте от 3 до 12 лет, не встречавшимися с той же частотой в группе, леченной плацебо, были вирусная инфекция, лихорадка, тошнота и/или рвота, сонливость и враждебность.Приблизительно 7% из 2074 пациентов в возрасте старше 12 лет и приблизительно 7% из 449 детей в возрасте от 3 до 12 лет, получавших габапентин в домаркетинговых клинических испытаниях, прервали лечение из-за побочных эффектов.

Наиболее частыми побочными эффектами, приводившими к отмене препарата у пациентов старше 12 лет, были сонливость (1,2%), атаксия (0,8%), утомление (0,6%), тошнота и/или рвота (0,6%) и головокружение (0,6%). Наиболее частыми побочными эффектами, приводившими к отмене препарата у детей, были эмоциональная лабильность (1,6%), враждебность (1,3%) и гиперкинезия (1,1%).

В таблице 2 перечислены признаки заболевания и симптомы, которые наблюдались по крайней мере у 1% пациентов старше 12 лет с эпилепсией, леченных габапентином, участвовавших в плацебо-контролируемых испытаниях, и частота возникновения которых была выше в группе, принимавшей габапентин. Интенсивность побочных действий была от слабой до умеренной.

Таблица 2

Аналогично этому, указанная частота побочных эффектов не может напрямую сравниваться с показателями, полученными в других клинических исследованиях, включавших различные схемы лечения, других испытуемых или исследователей. Однако эти данные могут служить основой для оценки относительного вклада препарата и «нелекарственных факторов» в возникновение побочных действий в исследованной популяции.

Другими побочными эффектами, наблюдавшимися более чем у 1% пациентов старше 12 лет, но встречавшимися в равной степени или даже чаще в группе, принимавшей плацебо, были головная боль, вирусная инфекция, лихорадка, тошнота и/или рвота, абдоминальная боль, диарея, конвульсии, бессонница, эмоциональная лабильность, сыпь, акне.Среди побочных явлений, связанных с лечением габапентином и встречавшихся с частотой по крайней мере 10%, сонливость и атаксия были, предположительно, дозозависимыми.

Общая частота и тип побочных явлений были схожими у мужчин и женщин, леченных габапентином. Частота побочных явлений незначительно возрастала с увеличением возраста пациента как в группе, леченной габапентином, так и в группе плацебо. Поскольку в исследованиях участвовало только 3% (28/921) пациентов небелой расы, данных, позволяющих высказывать предположения о распределении побочных явлений по расам, недостаточно.

В таблице 3 перечислены признаки заболевания и симптомы, которые наблюдались по крайней мере у 2% пациентов в возрасте от 3 до 12 лет с эпилепсией, леченных габапентином, участвовавших в плацебо-контролируемых испытаниях, и частота возникновения которых была выше в группе, принимавшей габапентин. Интенсивность побочных действий была от слабой до умеренной.

Таблица 3

Другие побочные явления, наблюдавшиеся в ходе всех клинических испытанийКлинические испытания у взрослых и подростков с эпилепсиейВ ходе всех клинических испытаний адъювантной терапии при эпилепсии, среди которых только некоторые были плацебо-контролируемыми, габапентин назначали 2074 пациентам старше 12 лет. В ходе этих испытаний все побочные действия клиницисты регистрировали с использованием терминологии по собственному выбору.

Чтобы обеспечить сопоставимую оценку результатов, схожие типы побочных явлений были сгруппированы в меньшее число стандартных категорий с использованием модифицированного терминологического словаря COSTART. Эти категории используются в приведенных ниже списках. Указанная частота представляет собой долю от всех 2074 пациентов старше 12 лет, у которых побочное явление упоминаемого типа наблюдалось по крайней мере один раз во время приема габапентина.

Учтены все случаи за исключением уже приведенных в таблице 2, а также сформулированных в общем виде и не имеющих видимой причинной связи с применением препарата. Побочные явления были распределены по системам организма и представлены в порядке уменьшения частоты возникновения с использованием следующих определений: часто — побочные действия, встречавшиеся по крайней мере у 1 из 100 пациентов; нечасто — от 1 из 100 до 1 из 1000; редко — менее чем у 1 из 1000 пациентов.

Организм в целом: часто — астения, недомогание, отек лица; нечасто — аллергия, генерализованный отек, уменьшение массы тела; редко — необычные ощущения, утомляемость, непереносимость алкоголя, похмельный синдром.Сердечно-сосудистая система: часто — гипертензия; нечасто — гипотензия, стенокардия, нарушения периферического кровообращения, сердцебиение, тахикардия, мигрень, шум в сердце; редко — фибриллляция предсердий, сердечная недостаточность, тромбофлебит, глубокий тромбофлебит, инфаркт миокарда, инсульт, легочный тромбоз, желудочковая или предсердная экстрасистолия, брадикардия, шум трения перикарда, блокада сердца, легочная эмболия, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, экссудативный перикардит, перикардит.

Пищеварительная система: часто — анорексия, метеоризм, гингивит; нечасто — глоссит, кровоточивость десен, жажда, стоматит, повышенное слюноотделение, гастроэнтерит, геморрой, кровянистый стул, недержание кала, гепатомегалия; редко — дисфагия, отрыжка, панкреатит, пептическая язва, колит, волдыри во рту, изменение окраски зубов, ангулярный стоматит, увеличение слюнных желез, кровоточивость губ, эзофагит, грыжа пищеводного отверстия, кровавая рвота, проктит, синдром раздраженной толстой кишки, ректальная геморрагия, эзофагоспазм.

Эндокринная система: редко — гипертиреоз, гипотиреоз, зоб, уменьшение уровня эстрогенов, яичниковая недостаточность, эпидидимит, опухание яичка, кушингоидные явления.Кровь и лимфатическая система: часто — пурпупа, наиболее часто описываемая как гематома в результате физической травмы; нечасто — анемия, тромбоцитопения, лимфаденопатия; редко — увеличение числа лейкоцитов, лимфоцитоз, неходжкинская лимфома, повышенная кровоточивость.

Скелетно-мышечная система: часто — артралгия; нечасто — тендинит, артрит, тугоподвижность суставов, опухание суставов, положительный тест Ромберга; редко — хондрит реберный, остеопороз, бурсит, контрактура.Нервная система: часто — вертиго, гиперкинезия, парестезия, снижение или отсутствие рефлексов, увеличение рефлексов, тревога, враждебность; нечасто — опухоли ЦНС, синкопэ, необычные сновидения, афазия, гипестезия, внутричерепное кровотечение, гипотония, дизестезия, парез, дистония, гемиплегия, паралич лицевого нерва, ступор, мозжечковая дисфункция, синдром Бабинского, нарушения в определении местонахождения, субдуральная гематома, апатия, галлюцинации, уменьшение или потеря либидо, ажитация, паранойя, деперсонализация, эйфория, повышенная чувствительность, ощущение силы, чувство одурманивания, суицидальные мысли, психоз; редко — хореоатетоз, орофациальная дискинезия, энцефалопатия, нервный паралич, изменение личности, повышение либидо, ослабленный темперамент, апраксия, нарушение контроля тонких движений, менингизм, локальный миоклонус, гиперестезия, гипокинезия, мания, невроз, истерия, антисоциальные реакции, суицидальные намерения.

Респираторная система: часто — пневмония; нечасто — носовое кровотечение, диспноэ, апноэ; редко — мукозит, аспираторная пневмония, гипервентиляция, икота, ларингит, назальная обструкция, храп, бронхоспазм, гиповентиляция, отек легкого.Дерматологические нарушения: часто — алопеция, экзема, сухость кожи, повышенное потоотделение, крапивница, гирсутизм, себорея, кистообразование, простой герпес; редко — опоясывающий лишай, депигментация кожи, папулезные высыпания, реакциии фоточувствительности, язва ног, себорея кожи головы, псориаз, шелушение, мацерация, кожные и/или подкожные узелковые утолщения, меланоз, некроз кожи, местное опухание.

Мочеполовая система: нечасто — гематурия, дизурия, учащенное мочеиспускание, цистит, задержка мочи, вагинальное кровотечение, аменорея, дисменорея, меноррагия, рак молочной железы, нарушение эякуляции; редко — боль в почках, бели, генитальный зуд, камни в почках, острая почечная недостаточность, анурия, глюкозурия, нефроз, никтурия, пиурия, позывы к мочеиспусканию, вагинальная боль, боль в молочной железе, боль в яичке.

Органы чувств: часто — нарушение остроты зрения; нечасто — катаракта, конъюнктивит, сухость глаз, глазная боль, дефект угла зрения, фотофобия, билатеральный или унилатеральный птоз, кровоизлияние в глаз, ячмень, потеря слуха, оталгия, шум в ушах, инфекция внутреннего уха, отит, потеря вкусовых ощущений, необычные вкусовые ощущения, подергивание глаза, ощущение заложенности уха; редко — глазной зуд, нарушение аккомодации, перфорация барабанной перепонки, чувствительность к шуму, проблемы с фокусированием зрения, слезящиеся глаза, ретионопатия, глаукома, ирит, болезни роговицы, дисфункция слезного канала, дегенеративные изменения глаза, слепота, дегенерация сетчатки, миоз, хореоретинит, косоглазие, дисфункция евстахиевой трубы, лабиринтит, наружный отит, необычное обоняние.

Клинические испытания у детей с эпилепсиейУ 449 детей в возрасте от 3 до 12 лет с эпилепсией во время клинических испытаний при лечении габапентином наблюдались следующие побочные явления, которых не было при адъювантной терапии у взрослых:Организм в целом: дегидратация, инфекционный мононуклеоз.Пищеварительная система: гепатит.

Кровь и лимфатическая система: нарушение коагуляции.Нервная система: исчезновение ауры, затылочная невралгия.Психобиологическая функция: лунатизм.Респираторная система: ложный круп, дисфония.Клинические испытания у взрослых с нейропатической болью различной этиологииИнформация о безопасности применения получена в ходе двойных слепых и открыто контролируемых клинических испытаний с участием 1173 пациентов, включая пациентов с нейропатической болью, для которых эффективность лечения не продемонстрирована.

Отмеченные клиницистами побочные явления сгруппированы в стандартные группы с использованием модифицированной терминологии COSTART IV. Учтены все случаи за исключением уже приведенных в таблице 1 и не имеющих видимой причинной связи с применением препарата.Побочные явления были распределены по системам организма и представлены в порядке уменьшения частоты возникновения с использованием следующих определений: часто — побочные действия, встречавшиеся по крайней мере у 1 из 100 пациентов; нечасто — от 1 из 100 до 1 из 1000; редко — менее чем у 1 из 1000 пациентов.

Организм в целом: нечасто — боль в грудной клетке, целлюлит, недомогание, боль в шее, отек лица, аллергическая реакция, абсцесс, простуда, простуда и лихорадка, поражение слизистой оболочки; редко — появление особого запаха тела, кистообразование, лихорадка, грыжа, отклонение значения азота мочевины крови, припухлость в шее, боль в тазу, сепсис, вирусная инфекция.