Действующие вещества - моксифлоксацин

: инструкция и применениеРусское названиеЛатинское название вещества MoxifloxacinХимическое название1-Циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-7-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (в виде гидрохлорида)Брутто-формулаC21H24FN3O4Фармакологическая группа вещества Хинолоны/фторхинолоныНозологическая классификация (МКБ-10)J01 Острый синуситJ13 Пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniaeJ14 Пневмония, вызванная Haemophilus influenzae [палочкой Афанасьева Пфейффера]J15.

0 Пневмония, вызванная Klebsiella pneumoniaeJ15.2 Пневмония, вызванная стафилококкомJ15.7 Пневмония, вызванная Mycoplasma pneumoniaeJ16.0 Пневмония, вызванная хламидиямиJ16.8 Пневмония, вызванная другими уточненными инфекционными возбудителямиJ20 Острый бронхитJ20.1 Острый бронхит, вызванный Haemophilus influenzae [палочкой Афанасьева-Пфейффера]J20.2 Острый бронхит, вызванный стрептококкомJ20.

8 Острый бронхит, вызванный другими уточненными возбудителямиK65 ПеритонитL08.9 Местная инфекция кожи и подкожной клетчатки неуточненнаяКод CAS151096-09-2Характеристика вещества Антибактериальное средство группы фторхинолонов IV поколения. а гидрохлорид — желтоватое или желтое кристаллическое вещество. Отличается от других фторхинолонов наличием в структуре молекулы метокси-группы в положении 8 и бициклоамина в положении 7.

ФармакологияФармакологическое действие антибактериальное широкого спектра, бактерицидное. Ингибирует топоизомеразу II (ДНК-гираза) и топоизомеразу IV — ферменты, необходимые для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК. Нарушает синтез ДНК микробной клетки, оказывает бактерицидное действие.Присутствие метокси-группы в положении 8 способствует повышению активности и снижению возникновения резистентных мутантных штаммов грамположительных бактерий.

Присоединение дополнительного кольца в 7 положении предупреждает активный выброс (эффлюкс) фторхинолонов из клетки, связанный с генами NorA или pmrA, наблюдаемый у определенных грамположительных бактерий. активен (как in vitro, так и по результатам клинических исследований при лечении ряда инфекций) в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: аэробные грамположительные микроорганизмы — Enterococcus faecalis (только штаммы, чувствительные к ванкомицину и гентамицину), Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы), Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (включая мультирезистентные штаммы), Streptococcus pyogenes; аэробные грамотрицательные микроорганизмы — Enterobacter cloacae, Esherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, анаэробные микроорганизмы — Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.

, а также другие микроорганизмы — Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.По данным in vitro исследований, моксифлоксацин активен (МПК ≤2 мкг/мл) в отношении большинства (более 90%) штаммов следующих микроорганизмов: аэробные грамположительные микроорганизмы — Staphylococcus epidermidis (только метициллиночувствительные штаммы), Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans; аэробные грамотрицательные микроорганизмы — Citrobacter freundii, Klebsiella oxytoca, Legionella pneumophyla; анаэробные микроорганизмы — Fusobacterium spp.

, Prevotella spp. Клиническая значимость этих полученных in vitro данных не определена, безопасность и эффективность применения моксифлоксацина при лечении инфекций, вызванных этими возбудителями, в адекватных и хорошо контролируемых испытаниях не установлена.Перекрестная резистентность между моксифлоксацином и другими классами противомикробных средств (включая макролиды, бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, тетрациклины) не известна.

Резистентность к моксифлоксацину in vitro развивается медленно и связана с многоступенчатыми мутациями. Резистентность к моксифлоксацину in vitro у грамположительных бактерий встречается с частотой от 1,8·10−9 до 1·10−11 и менее.Перекрестная резистентность между моксифлоксацином и другими фторхинолонами наблюдалась у грамотрицательных бактерий.

Грамположительные бактерии, резистентные к другим фторхинолонам, могут быть чувствительны к моксифлоксацину.ФармакокинетикаПри приеме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ (прием очень жирной пищи не влияет на всасывание, одновременное употребление 1 чашки йогурта не оказывает значительного влияния на степень и скорость системной абсорбции — AUC), абсолютная биодоступность составляет почти 90%.

В исследованиях на здоровых добровольцах показано, что Cmax после однократного приема внутрь 400 мг моксифлоксацина составляет 3,1±1,0 мг/л (n=372), при многократном приеме — 4,5±0,5 мг/л (n=15). Плазменная концентрация повышается пропорционально дозе в диапазоне доз до 1200 мг (максимальная однократная тестируемая доза при пероральном приеме).

Т1/2 из плазмы составляет 12±1,3 ч, равновесное состояние достигается после по крайней мере трех дней приема (ежедневно по 400 мг). Связывание с белками сыворотки составляет около 50% и не зависит от концентрации вещества. Объем распределения — 1,7–2,7 л/кг. Хорошо распределяется по тканям и жидкостям организма, при этом концентрации в тканях часто превышают концентрацию вещества в плазме.

После приема внутрь или в/в введения в дозе 400 мг моксифлоксацин определяется в слюне, слизистой оболочке носа, бронхов и носовых пазух, в подкожных тканях, скелетных мышцах и др. Высокие концентрации, превышающие уровень моксифлоксацина в крови, создаются в слизистой оболочке бронхов (соотношение концентраций ткань/плазма 1,7±0,3), альвеолярных макрофагах (21,2±10,0), жидкости, покрывающей дыхательный эпителий (8,7±6,1), слизистой оболочке верхнечелюстной пазухи (2,0±0,3) и др.

Измерение концентраций проводилось через 3 ч после приема однократной дозы 400 мг (за исключением измерений в пазухах, которые проводились через 5 дней после приема). Скорость элиминации моксифлоксацина из тканей обычно параллельна скорости элиминации из плазмы. Метаболизируется в печени без участия системы цитохрома Р450 (на активность системы цитохрома P450 не влияет) путем конъюгации с образованием двух неактивных метаболитов — сульфата (M1) и глюкуронида (M2).

М1 составляет примерно 38% дозы и выводится преимущественно с фекалиями, М2 — 14% дозы, экскретируется только с мочой. Примерно 45% моксифлоксацина выводится в неизмененном виде (из них примерно 20% с мочой, около 25% с фекалиями). Общий кажущийся клиренс — 12±2,0 л/ч, почечный — 2,6±0,5 л/ч.Не выявлено различий основных фармакокинетических параметров в зависимости от возраста, пола, расы.

Не установлено значимых изменений фармакокинетических параметров при нарушении функции почек легкой, средней и тяжелой степени (в т.ч. при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин), а также при нарушении функции печени легкой (Child Pugh Class A) и средней (Child Pugh Class B) степени выраженности. Фармакокинетика моксифлоксацина у детей, а также у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child Pugh Class C) не изучалась.

Фототоксичность. В исследованиях на здоровых добровольцах (n=32) показано, что моксифлоксацин не вызывает фотосенсибилизации (по сравнению с плацебо).Изменения на ЭКГ. У пациентов, получавших моксифлоксацин, наблюдалось удлинение интервала QT на ЭКГ. После перорального приема 400 мг значение изменения QTc по сравнению с исходным уровнем в момент достижения Cmax составляло 6 миллисекунд (n=787).

При курсовом ежедневном в/в введении (400 мг в течение 1 ч) изменение QTc по сравнению с исходным уровнем составляло 9 миллисекунд в первый день (n=69) и 3 миллисекунды на третий день (n=290). Информация о потенциальном фармакодинамическом взаимодействии в организме человека между моксифлоксацином и другими ЛС, пролонгирующими интервал QTc, ограничена.

В исследованиях на собаках было показано, что у щенков развивалась артропатия на фоне перорального приема моксифлоксацина в дозах ≥30 мг/кг/сут (примерно в 1,5 раза выше МРДЧ) в течение 28 дней. Пероральное введение зрелым обезьянам и крысам доз 135 и 500 мг/кг, соответственно, не сопровождалось проявлениями артропатии.В 6-месячном исследовании у крыс и обезьян на фоне моксифлоксацина не наблюдалось кристаллурии (в отличие от некоторых других хинолонов).

Не наблюдалось признаков офтальмологической токсичности в 13-недельном исследовании у собак при приеме моксифлоксацина внутрь в дозе 60 мг/кг, а также в 6-месячном исследовании у крыс и обезьян (ежедневные пероральные дозы составляли до 500 мг/кг и 135 мг/кг, соответственно). В 2-недельном исследовании у собак породы бигль при приеме внутрь в дозах 60 и 90 мг/кг наблюдались изменения на электроретинограмме.

У одной из четырех собак были отмечены гистопатологические изменения в сетчатке при дозе 90 мг/кг (в этом исследовании доза, ассоциируемая с летальностью).Некоторые хинолоны обладают просудорожной активностью, которая усиливается при совместном применении с НПВС. В исследовании на мышах не обнаружено повышения острой токсичности или потенциального токсического действия на ЦНС (в т.

Основным механизмом удлинения интервала QT (данные электрофизиологических исследований) является ингибирование быстрого активирующего компонента отсроченного (замедленного) выпрямляющего тока калия. Одновременная инфузия соталола на фоне приема моксифлоксацина у собак приводила к более выраженному удлинению интервала QTс, чем при приеме одного моксифлоксацина в той же дозе (30 мг/кг).

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильностьДлительных исследований на животных по оценке канцерогенного действия моксифлоксацина не проводили.Не проявлял мутагенноcти или генотоксичности в ряде тестов in vitro, в т.ч. в тесте Эймса (с использованием 4-х бактериальных штаммов TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537), в тесте с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка, а также in vivo (в т.

ч. в микроядерном тесте у мышей). Выявлена мутагенная активность (как и для других хинолонов) в тесте Эймса с использованием бактериального штамма TA 102, возможно обусловленная блокадой ДНК-гиразы. Проявлял кластогенную активность в тесте V-79 на хромосомные аберрации, но не вызывал внепланового синтеза ДНК в культуре гепатоцитов крыс.

Не выявлено влияния на фертильность у самцов и самок крыс при пероральном введении доз свыше 500 мг/кг/сут (примерно в 12 раз превышающих МРДЧ, в пересчете на поверхность тела, в мг/м2) или в/в введении в дозах 45 мг/кг/сут (примерно идентичных МРДЧ, в пересчете на поверхность тела, в мг/м2). При пероральном введении доз 500 мг/кг/сут отмечались незначительные морфологические изменения спермы самцов и незначительные эффекты на период течки у самок.

Клинические исследования. Эффективность моксифлоксацина оценивалась в ряде клинических исследований.Обострение хронического бронхитаПо результатам широкомасштабного рандомизированного, двойного слепого, контролируемого клинического испытания, проведенного в США, клиническая эффективность моксифлоксацина при лечении обострений хронического бронхита (внутрь в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней) составила 89%(222/250 пациентов), при этом первичная оценка результатов проводилась на 7–17 день после терапии.

Степень микробиологической эрадикации составляла: для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus parainfluenzae 100%(16/16), Haemophilus influenzae 89%(33/37), Moraxella catarrhalis 85%(29/34), Staphylococcus aureus 94%(15/16), Klebsiella pneumoniae 90%(18/20).Внебольничная пневмонияЭффективность моксифлоксацина (прием внутрь в дозе 400 мг 1 раз в сутки) при лечении пациентов с клинически и рентгенологически документированной внебольничной пневмонией оценивалась в широкомасштабном, рандомизированном, двойном слепом, контролируемом клиническом испытании, проведенном в США.

Клиническая эффективность моксифлоксацина составила 95%(184/194), при этом первичная оценка эффективности у большинства пациентов проводилась на 14–35 день при последующих посещениях.В крупномасштабном, рандомизированном, двойном слепом, контролируемом клиническом испытании, проведенном в США и Канаде, оценивалась эффективность моксифлоксацина при последовательном применении — в/в, затем внутрь, в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 7–17 дней у пациентов с подтвержденным диагнозом — внебольничная пневмония.

Клиническая эффективность моксифлоксацина составляла 89%(161/180), первичный анализ эффективности у большинства пациентов проводился на 7–30 день после окончания терапии.Объединенные данные нескольких исследований свидетельствуют о том, что степень клинической эффективности моксифлоксацина составляет 85% в отношении Staphylococcus aureus, 92% — в отношении Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, 93% — в отношении Chlamydia pneumoniae, 94% — в отношениии Streptococcus pneumoniae, 96% — в отношении Mycoplasma pneumoniae.

Внебольничная пневмония, вызванная штаммами Streptococcus pneumoniae со множественной резистентностью к антибиотикам (см. «Применение»).Клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина составила 95% (35/37).Острый бактериальный синуситЭффективность моксифлоксацина (400 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 10 дней) при лечении пациентов с острым бактериальным синуситом оценивалась в широкомасштабном, рандомизированном, двойном слепом, контролируемом клиническом испытании, проведенном в США.

Клиническая эффективность моксифлоксацина (излечение плюс улучшение) составила 90%, первичный анализ эффективности проводился на 7–21 день после терапии.В дополнение к этому были проведены исследования с целью получения бактериологических данных для оценки микробиологической эрадикации у взрослых пациентов при лечении моксифлоксацином (400 мг перорально, 1 раз в сутки в течение 7 дней).

Всем пациентам (n=336) была проведена полостная пункция. Степень клинической эффективности (эрадикации) на 21–37 день после лечения составляла 97%(29/30) для Streptococcus pneumoniae, 83%(15/18) для Moraxella catarrhalis, 80%(24/30) для Haemophilus influenzae.Неосложненные инфекционные заболевания кожи и ее придатков.По результатам рандомизированного, двойного слепого, контролируемого клинического испытания, проведенного в США, при лечении кожных инфекций (неосложненные абсцессы — 30%, фурункулы — 8%, целлюлит — 16%, импетиго — 20%, другие кожные инфекции — 26%) эффективность моксифлоксацина (прием внутрь в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) составила 89%(108/122).

Осложненные инфекционные заболевания кожи и ее придатковЭффективность моксифлоксацина оценивалась в двух рандомизированных, актив-контролируемых клинических испытаниях. Клиническая эффективность моксифлоксацина составила 82,2%(106/129) в отношении Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные штаммы), 81,6% (31/38) — в отношении Esherichia coli, 91,7% (11/12) — в отношении Klebsiella pneumoniae, 81,8% (9/11) — в отношении Enterobacter cloacae.

Осложненные интраабдоминальные инфекцииЭффективность моксифлоксацина была оценена в двух рандомизированных, актив-контролируемых клинических испытаниях. По результатам двойного слепого исследования, проведенного в Северной Америке, при лечении пациентов с интраабдоминальными инфекциями, такими как перитонит, абсцесс, аппендицит с прободением, прободение кишечника, эффективность моксифлоксацина составила 79,8% (146/183).

Во втором, открытом международном исследовании эффективность была 80,9%.Применение вещества По данным Physicians Desk Reference (2009), моксифлоксацин показан для лечения инфекций, вызванных чувствительными штаммами микроорганизмов, у взрослых пациентов (старше 18 лет).Острый бактериальный синусит, вызванный Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae или Moraxella catarrhalis.

Обострение хронического бронхита, связанное с бактериальной инфекцией (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, метициллиночувствительные Staphylococcus aureus или Moraxella catarrhalis).Внебольничная пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae (в т.ч. вызванная штаммами микроорганизмов со множественной резистентностью к антибиотикам*), Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, метициллиночувствительными Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae или Chlamydia pneumoniae.

Неосложненные инфекционные заболевания кожи и ее придатков, вызванные метициллиночувствительными Staphylococcus aureus или Streptococcus pyogenes.Осложненные интраабдоминальные инфекции, включая полимикробные инфекции, такие как абсцедирование, вызванные Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Enterococcus faecalis, Proteus mirabilis, Clostridium perfringens, Bacteroides thetaiotaomicron или Peptostreptococcus spp.

Осложненные инфекционные заболевания кожи и ее придатков, вызванные метициллиночувствительными Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae или Enterobacter cloacae.* — штаммы с множественной резистентностью к антибиотикам (Multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae — MDRSP), включая штаммы, ранее известные как PRSP (Penicillin-resistant S. pneumoniae) и штаммы, резистентные к двум или более из следующих антибиотиков: пенициллин (при МПК ≥2 мкг/мл), цефалоспорины II поколения (например цефуроксим), макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол.

ПротивопоказанияГиперчувствительность (в т.ч. к другим хинолонам), возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не определены; следует иметь в виду, что моксифлоксацин вызывает артропатию у молодых растущих животных).Ограничения к применениюСиндром удлинения интервала QT; некорректируемая гипокалиемия; одновременное использование антиаритмических средств IA класса (хинидин, прокаинамид) или III класса (амиодарон, соталол); заболевания ЦНС, предрасполагающие к возникновению судорожных припадков; эпилепсия; выраженная печеночная недостаточность (Child Pugh Class C).

Применение при беременности и кормлении грудьюПрименение при беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проводили).Тератогенные эффекты. не оказывал тератогенного действия при введении беременным крысам в период органогенеза в дозах свыше 500 мг/кг/сут, что соответствует примерно 0,24 МРДЧ (на основании значений AUC), но наблюдалось снижение массы тел плодов и незначительная задержка формирования скелета, указывающая на фетотоксичность.

При в/в введении беременным крысам моксифлоксацина в дозе 80 мг/кг/сут (примерно в 2 раза превышает МРДЧ в пересчете на поверхность тела (мг/м2) наблюдалась токсичность для самок и минимальное влияние на плод, массу и внешний вид плаценты. При в/в введении доз свыше 80 мг/кг/сут тератогенное действие не отмечалось. В/в введение крольчихам во время беременности в период органогенеза дозы 20 мг/кг/сут (примерно идентично МРДЧ при приеме внутрь) приводило к снижению массы тела плодов и задержке оссификации скелета.

Признаками токсичности для самок кроликов при этих дозах были летальность, выкидыши, заметное снижение потребления пищи, снижение потребления воды, гипоактивность. Свидетельства тератогенности при использовании у обезьян Cynomolgus дозы 100 мг/кг/сут (2,5 МРДЧ) перорально отсутствовали. Частота снижения массы тела у новорожденных детенышей увеличивалась при дозе 100 мг/кг/сут.

У крыс было выявлено, что при пероральном введении дозы 500 мг/кг/сут наблюдались следующие эффекты: незначительное увеличение продолжительности беременности, пренатальные потери, сниженный вес у новорожденных детенышей, снижение неонатальной выживаемости. Токсическое влияние моксифлоксацина на материнский организм проявлялось при введении крысам во время беременности дозы 500 мг/кг/сут.

Категория действия на плод по FDA — C экскретируется в грудное молоко крыс. Поскольку моксифлоксацин может проникать в грудное молоко кормящих женщин и вызывать серьезные побочные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормящим женщинам следует прекратить либо грудное вскармливание, либо применение моксифлоксацина (учитывая важность лекарства для матери).

Побочные действия вещества Во время клинических испытаний с включением свыше 9200 пациентов, получавших моксифлоксацин внутрь и в/в (свыше 8600 пациентов получали его в дозе 400 мг), большинство отмеченных побочных эффектов были легкой и средней степени выраженности и не требовали отмены лечения. Терапия была прекращена из-за возникновения связанных с приемом лекарства побочных эффектов у 2,9% пациентов при приеме внутрь и 6,3% пациентов, получавших его последовательно (в/в и внутрь).