Действующие вещества - tadalafil

2 Недостаточность генитальной реакцииКод CAS171596-29-5Характеристика вещества ТадалафилСелективный ингибитор цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5).Кристаллическое твердое вещество. Практически нерастворим в воде, очень мало растворим в этаноле. Молекулярная масса 389,41.ФармакологияФармакологическое действие улучшающее эректильную функцию.

Эрекция при сексуальной стимуляции обусловлена повышением притока крови к тканям полового члена вследствие расслабления гладких мышц артерий и кавернозных тел.Этот процесс опосредован высвобождением оксида азота из нервных окончаний и эндотелиальных клеток пещеристых тел. Оксид азота стимулирует синтез цГМФ в гладкомышечных клетках.

Накопление цГМФ приводит к мышечной релаксации и повышению притока крови к кавернозным телам. Ингибирование ФДЭ5 тадалафилом сопровождается увеличением количества цГМФ и усилением эректильной функции. Поскольку для инициирования процесса локального высвобождения оксида азота необходима сексуальная стимуляция, ингибирование ФДЭ5 тадалафилом в отсутствие стимуляции не эффективно.

Исследования in vitro показали, что тадалафил является селективным ингибитором ФДЭ5. ФДЭ5 обнаружена в гладких мышцах кавернозных тел, в гладких мышцах сосудов и внутренних органов, в скелетных мышцах, тромбоцитах, почках, легких, мозжечке и поджелудочной железе.В исследованиях in vitro показано, что действие тадалафила на ФДЭ5 является более сильным, чем на другие фосфодиэстеразы.

Так, тадалафил является в 10000 раз более мощным в отношении ФДЭ5, чем в отношении ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ4 и ФДЭ7, которые локализуются в сердце, головном мозге, кровеносных сосудах, печени, лейкоцитах, скелетных мышцах и других органах. Активность тадалафила в отношении ФДЭ5 более чем в 10000 раз превосходит таковую в отношении ФДЭ3 — фермента, обнаруживаемого в сердце и кровеносных сосудах.

Кроме того, тадалафил в 700 раз более активен в отношении ФДЭ5, чем в отношении ФДЭ6, которая обнаружена в сетчатке и ответственна за цветовосприятие. Тадалафил является в 9000 раз более мощным в отношении ФДЭ5, чем ФДЭ8, ФДЭ9 и ФДЭ10 и в 14 раз более сильным в отношении ФДЭ5, чем ФДЭ11A1 — фермента, найденного в скелетных мышцах. Тадалафил ингибирует активность человеческой рекомбинантной ФДЭ11A1 при концентрациях в пределах терапевтического диапазона.

Физиологическая роль и клиническая значимость ингибирования ФДЭ11 у человека не определены.ФармакокинетикаТадалафил быстро абсорбируется при приеме внутрь. После приема внутрь однократной дозы Tmах составляет от 30 мин до 6 ч (в среднем 2 ч), абсолютная биодоступность не определена. Скорость и степень абсорбции не зависят от приема пищи.

Средний кажущийся объем распределения после приема внутрь — примерно 63 л, что указывает на то, что тадалафил распределяется в тканях. При терапевтических концентрациях 94% тадалафила связано с белками плазмы.У здоровых добровольцев менее 0,0005% принятой дозы обнаруживали в сперме.У здоровых добровольцев AUC тадалафила увеличивается пропорционально дозе в диапазоне доз 2,5–20 мг.

Равновесная концентрация достигается в течение 5 дней при ежедневном приеме 1 раз в сутки, при этом AUC приблизительно в 1,6 раз больше, чем при приеме однократной дозы.Тадалафил метаболизируется преимущественно с участием CYP3A4 до катехола, который подвергается метилированию и глюкуронированию с образованием метилкатехола и конъюгата метилкатехола с глюкуронидом соответственно.

Основной циркулирующий метаболит — метилкатехолглюкуронид, концентрация метилкатехола составляет менее 10% таковой для глюкуронида. Данные in vitro свидетельствуют о том, что метаболиты в наблюдаемых концентрациях не обладают фармакологической активностью.Оральный клиренс тадалафила — 2,5 л/ч, терминальный Т1/2 — 17,5 ч у здоровых добровольцев.

Тадалафил выводится преимущественно в виде метаболитов, главным образом с фекалиями (примерно 61% принятой дозы) и в меньшей степени с мочой (примерно 36%).Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторовПожилой возраст. У здоровых мужчин пожилого возраста (65 лет и старше) по сравнению с молодыми мужчинами (19–45 лет) отмечалось снижение орального клиренса, что выражалось в увеличении AUC на 25%, при этом влияния возраста на величины Cmax не отмечено (см.

также «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).Детский возраст. Тадалафил не оценивали у пациентов младше 18 лет.Снижение функции печени. В клинико-фармакологических исследованиях у пациентов c нарушением функции печени легкой или средней степени выраженности (Child-Pugh A или B) после приема 10 мг тадалафила AUC была сравнима с наблюдавшейся у здоровых людей.

Фармакокинетика тадалафила при дозах свыше 10 мг у пациентов с нарушением функции печени не оценивалась. Нет достаточных данных относительно фармакокинетики тадалафила при тяжелой печеночной недостаточности (Child-Pugh C) (см. также «Способ применения и дозы»).Снижение функции почек. В клинико-фармакологических исследованиях при приеме однократной дозы тадалафила 5 или 10 мг AUC увеличивалась в 2 раза у пациентов с нарушением функции почек легкой (Cl креатинина 51–80 мл/мин) или средней (Cl креатинина 31–50 мл/мин) степени выраженности.

У пациентов с последней стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, при приеме однократной дозы тадалафила 10 или 20 мг наблюдалось 2-кратное повышение Cmах и увеличение AUC в 2,7–4,1 раза (см. также «Способ применения и дозы»).Пациенты с сахарным диабетом. У пациентов-мужчин с сахарным диабетом после приема 10 мг тадалафила AUC уменьшалась примерно на 19% и Cmах была на 5% меньше по сравнению со здоровыми людьми.

Корректировки дозы не требуется.Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильностьВ исследованиях на животных (крысы, мыши), получавших тадалафил в дозах до 400 мг/кг/сут ежедневно в течение 2 лет, канцерогенного действия не выявлено. Системное воздействие ЛС, оцененное по AUC несвязанного тадалафила, было примерно в 10 раз (у мышей), в 14 раз (у самцов крыс) и в 26 раз (у самок крыс) выше по сравнению с воздействием, отмеченным у пациентов-мужчин при приеме дозы 20 мг, равной МРДЧ.

Мутагенных свойств тадалафила в исследованиях in vitro, включая тест Эймса и тест на культуре клеток лимфомы мышей, не отмечено. Кластогенной активности тадалафила в in vitro тесте на хромосомные аберрации на человеческих лимфоцитах и in vivo в микроядерном тесте на мышах не выявлено.Не отмечено влияния на фертильность, репродуктивное поведение или морфологию репродуктивных органов у самцов и самок крыс, получавших внутрь дозы тадалафила до 400 мг/кг/сут (доза, создающая величины AUC несвязанного тадалафила в 14 раз выше у самцов и в 26 раз выше у самок, чем AUC у пациентов-мужчин при приеме дозы 20 мг, равной МРДЧ).

У собак породы бигль при ежедневном приеме тадалафила в дозах ≥10 мг/кг/сут в течение 3–12 мес наблюдалась связанная с приемом ЛС необратимая дегенерация и атрофия эпителия семенных канальцев яичек у 20–100% собак, что приводило к снижению сперматогенеза у 40–75% собак. Системное воздействие несвязанного тадалафила (оцененное по AUC) при дозах на уровне NOAEL (no-observed-adverse-effect-level) (10 мг/кг/сут) было сходным с ожидаемым у человека при МРДЧ 20 мг.

У крыс и мышей, получавших дозы до 400 мг/кг/сут в течение 2 лет, не наблюдалось изменений яичек, связанных с приемом ЛС.Токсикологические исследования у животныхИсследования на животных выявили воспаление сосудов у мышей, крыс и собак, получавших тадалафил. У мышей и крыс — лимфоидный некроз и кровоизлияние в селезенке, тимусе, брыжеечных лимфатических узлах при экспозиции несвязанного тадалафила от 2 до 33 раз выше (AUC), чем у человека при МРДЧ 20 мг.

У собак в 1–6-месячном исследовании наблюдалось увеличение частоты диссеминированного артериита, при экспозиции несвязанного тадалафила до 54 раз превышающей таковую у человека (AUC) при МРДЧ 20 мг. В 12-месячном исследовании у собак не наблюдалось диссеминированного артериита, но у 2 собак проявлялись заметное снижение числа нейтрофилов и умеренное снижение числа тромбоцитов с воспалительными симптомами при экспозиции несвязанного тадалафила примерно в 14–18 раз выше экспозиции у человека (AUC) при МРДЧ 20 мг.

Нарушения клеточного состава крови были обратимы и возвращались к норме в течение 2 нед после исключения ЛС.БеременностьТадалафил и/или его метаболиты проникают через плаценту, что проявляется в воздействии на плод у крыс. Тадалафил и/или его метаболиты секретируются в молоко лактирующих крыс и создают концентрации примерно в 2,4 раза превышающие обнаруживаемые в плазме.

После приема внутрь однократной дозы 10 мг/кг примерно 0,1% общей введенной радиоактивности экскретируется в молоко в течение 3 ч. Неизвестно, экскретируется ли тадалафил и/или его метаболиты в грудное молоко у женщин.Нет доказательств тератогенности, эмбриотоксичности и фетотоксичности тадалафила у крыс и мышей, получавших его в дозах до 1000 мг/кг/сут в период органогенеза.

Плазменная экспозиция при этой дозе примерно в 11 раз выше значений AUC для несвязанного тадалафила у человека при МРДЧ 20 мг. В исследовании пренатального и постнатального развития у крыс при дозах 60, 200 и 1000 мг/кг/сут, выявлено снижение постнатального выживания детенышей. Уровень NOAEL (no-observed-adverse-effect-level) токсичности для матери — 200 мг/кг/сут, токсичности для развития потомства — 30 мг/кг/сут, что примерно в 1,6 и 10 раз, соответственно, больше воздействия у человека при МРДЧ 20 мг.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проводили.ФармакодинамикаТадалафил улучшает эректильную функцию (в сравнении с плацебо), действие проявляется начиная с 16 минуты и продолжается в течение 36 ч после приема.Влияние на АД. У здоровых мужчин при приеме 20 мг тадалафила не наблюдалось значимых различий по сравнению с плацебо в значениях сАД и дАД в положении «лежа» (среднее максимальное снижение составляло 1,6/0,8 мм рт.

 ст. соответственно) и в положении «стоя» (среднее максимальное снижение — 0,2/4,6 мм рт. ст.). Не отмечено значимого влияния на ЧСС.Влияние на АД при одновременном приеме с нитратами. В клинико-фармакологических исследованиях показано, что тадалафил (от 5 до 20 мг) потенцирует гипотензивный эффект нитратов. Поэтому использование тадалафила у пациентов, получающих любые формы нитратов, противопоказано (см.

«Противопоказания»).Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование, посвященное оценке взаимодействия между нитроглицерином и тадалафилом в случае необходимости приема нитроглицерина после того, как тадалафил был уже принят. В исследовании приняли участие 150 мужчин в возрасте не менее 40 лет (включая пациентов с диабетом и/или контролируемой гипертензией), получавших ежедневно 20 мг тадалафила или плацебо в течение 7 дней.

Пациенты получали также однократную дозу 0,4 мг сублингвального нитроглицерина в определенные точки времени после приема последней дозы тадалафила (2, 4, 8, 24, 48, 72 и 96 ч). В этом исследовании было выявлено значимое взаимодействие (влияние на АД) между тадалафилом и сублингвальным нитроглицерином во всех временных точках, вплоть до 24 ч.

В точке 48 ч, согласно большинству гемодинамических измерений, это взаимодействие не наблюдалось, хотя у некоторого числа субъектов в этой временной точке отмечалось большее снижение АД в сравнении с плацебо. После 48 ч взаимодействие не выявлялось.Следовательно, у пациентов, принимавших тадалафил, при предположении, что прием нитратов требуется по жизненным показаниям, необходим по крайней мере 48-часовой интервал после последней дозы тадалафила.

В этом случае прием нитратов возможен только под наблюдением врача при соответствующем мониторинге гемодинамики.Влияние на зрение. С помощью теста Farnsworth-Munsell 100 продемонстрировано преходящее дозозависимое нарушение распознавания цвета (голубой/зеленый) при приеме внутрь однократных доз ингибиторов ФДЭ. Пик реакции совпадал со временем достижения Cmax в плазме.

Предполагаемый механизм нарушения — угнетение ФДЭ6 сетчатки глаза. Исследование влияния тадалафила в однократной дозе 40 мг на функцию зрения (N=59) не выявило влияния тадалафила на остроту зрения, внутриглазное давление и pазмер зрачка. На протяжении всех клинических испытаний тадалафила сообщения об изменении цветового зрения были редкими (90%) пациентов имели нарушения эрекции более 1 года.

Во всех 7 испытаниях в общей популяции пациентов с эректильной дисфункцией отмечалось клинически выраженное и статистически значимое улучшение эректильной функции у мужчин при приеме тадалафила в дозах 5, 10 или 20 мг по сравнению с плацебо; эффект лечения не снижался со временем.Эффективность у пациентов с сахарным диабетомПациенты с сахарным диабетом были включены во все 7 основных исследований общей популяции больных (N=235) и 1 специальное исследование эффективности тадалафила у больных сахарным диабетом типа 1 и типа 2, имеющих эректильную дисфункцию (N=216).

В этом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом, с параллельными группами, проспективном испытании тадалафил продемонстрировал клинически выраженное и статистически значимое улучшение эректильной функции.Эффективность у пациентов после радикальной простатэктомииЭффективность тадалафила (20 мг) была продемонстрирована в 1 рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом, с параллельными группами, проспективном испытании у пациентов с радикальной простатэктомией (N=303).

Исследования, посвященные определению оптимального применения тадалафилаБыло проведено несколько исследований с целью определения оптимального использования тадалафила при лечении эректильной дисфункции. В 1 из этих исследований был установлен процент пациентов, сообщавших об успешной эрекции в течение 30 мин после приема.

В этом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании 223 пациента были рандомизированы: часть пациентов получали плацебо, часть — тадалафил в дозе 10 мг и часть — тадалафил в дозе 20 мг. Используя секундомер, пациенты регистрировали момент времени после приема ЛС, в который наблюдалась успешная эрекция.

В результате было определено, что успешная эрекция в течение 30 мин после приема наблюдалась при приеме плацебо у 35% (26/74), 10 мг ЛС — у 38% (2874), 20 мг ЛС — у 52% (39/75).Два других рандомизированных исследования были проведены с целью определения эффективности тадалафила в определенные временные интервалы; оценка проводилась через 24 и 36 ч после приема.

Результаты продемонстрировали разницу между группами, получавшими плацебо или тадалафил (10 или 20 мг).В первом исследовании (N=483) при оценке через 24 ч (22–26 ч) по крайней мере об 1 успешном половом контакте сообщили 53 из 144 (37%) пациентов в группе плацебо и 84 из 138 (61%) в группе, получавшей 20 мг тадалафила. При 36-часовой оценке (33–39 ч) тот же результат наблюдался у 49 из 133 (37%) в группе плацебо и у 88 из 137 (64%) при приеме 20 мг тадалафила.

Сходные результаты были получены и во втором исследовании (N=483), когда пациенты принимали плацебо или тадалафил в дозе 10 или 20 мг.Применение вещества ТадалафилЛечение эректильной дисфункции.ПротивопоказанияГиперчувствительность; одновременный прием органических нитратов в любых формах (см. «Фармакология», Влияние на АД при одновременном приеме с нитратами); сопутствующее лечение альфа-адреноблокаторами (кроме 0,4 мг тамсулозина 1 раз в сутки) (см.

«Взаимодействие»).Ограничения к применениюТадалафил не показан для применения у женщин, детей (тадалафил не оценивали у пациентов младше 18 лет), новорожденных.Заболевания сердечно-сосудистой системы:инфаркт миокарда в течение предшествующих 90 дней;нестабильная стенокардия или стенокардия, возникающая во время полового акта;сердечная недостаточность (класс II и выше по классификации NYHA), развившаяся в течение последних 6 мес;неконтролируемые нарушения сердечного ритма, артериальная гипотензия (АД

См.

Тадалафил, Lamivudine, Ламивудин, Paroxetine, Piribedil, Пароксетин .