Медицинская энциклопедия - бронхорасширяющие средства

(синонимы: бронходилататоры, бронхолитические средства, бронхолитики)

лекарственные средства разных фармакологических классов, объединяемые в одну группу по общей для них способности устранять бронхоспазм, действуя на тонус бронхиальных мышц и различные звенья его регуляции. В эту группу не включают средства, бронхорасширяющий эффект которых обусловлен действием на вызывающие бронхиальную обструкцию патологические процессы, например, на воспаление, аллергию (глюкокортикоиды, кетотифен и др.).

Тонус бронхиальных мышц формируется балансом констрикторных влияний (через аденозиновые и м-холинорецепторы бронхов) и дилатирующих — главным образом через цАМФ, количество которого в бронхиальных мышцах определяется соотношением его синтеза (стимулируемого возбуждением β2-адренорецепторов) и распада под влиянием фосфодиэстеразы. Соответственно Б. с. представлены в основном препаратами трех следующих групп: 1) β2-адреномиметики, 2) м-холинолитики, 3) производные ксантина — миотропные спазмолитики, блокирующие бронхоконстрикторные эффекты аденозина и ингибирующие фосфодиэстеразу.

Адреномиметики составляют наибольшее число препаратов, используемых в качестве Б. с. Применяются и неизбирательные α+β-адреномиметики адреналин (для купирования приступа удушья) и эфедрин, и влияющие на β1+β2-адренорецепторы изадрин и орципреналин (см. Адреномиметические средства), но ведущее место среди препаратов этой группы занимают селективные β2-адреностимуляторы гексопреналин, сальбутамол, савентол, сальметерол, тербуталин, фенотерол, формотерол. В отличие от эфедрина и изадрина, селективные β2-адреномиметики при правильном их применении в дозах, устраняющих бронхоспазм, значительно меньше изменяют частоту пульса, АД и другие функции, связанные с возбуждением β1и α1-адренорецепторов (см. Рецепторы). Селективность бронхорасширяющего действия дополнительно повышается применением этих средств в форме дозированных ингаляций их аэрозолей из баллонов или порошка из специальных распылителей (спинхалер, турбухалер), что ограничивает общую резорбцию адреномиметика, но при неправильном проведении ингаляций всасывание его из полости рта может значительно ослабить это преимущество. С повышением дозы селективность действия всех препаратов уменьшается. Общими противопоказаниями к применению Б. с. из группы адреномиметиков являются возраст до 2 лет, тахикардия, экстрасистолия, аортальный стеноз, глаукома, гипертиреоз, нестабильный сахарный диабет, первый триместр беременности.

Гексопреналин (ипрадол) — таблетки по 0,5 мг, дозированный аэрозоль для ингаляций (1 доза — 0,25 мг), ампулы по 2 мл (5 мг), сироп для детей (0,125 мг в 5 мл). Применение: 1—2 ингаляции или 1—2 таблетки внутрь до 3 раз в день; у детей — по прилагаемой схеме в зависимости от возраста.

Сальбутамол (вентолин, саламол и др.) — таблетки по 2 и 4 мг (препарат пролонгированного действия вольмакс — по 4 и 8 мг), порошок для ингаляций из спинхалера (1 доза — 0,2 или 0,4 мг), дозируемый аэрозоль (1 доза — 0,1 мг), растворы для ингаляций и инъекций (1 мг в 1 мл). Ингалируют препарат по 1—2 вдоха (эффект проявляется через 5—10 мин) не более 6 раз в сутки; внутрь применяют по 8—16 мг в сутки. Сальбутамол считается высоко селективным β2-адреностимулятором, однако тахикардия и тремор при передозировке встречаются на практике нередко; возможны также головная боль, тошнота, рвота. Входит в состав комбинированных препаратов «Тео-Астахалин», «Комбивент» (см. ниже).

Савентол (сальтос) — производное сальбутамола; отечественный препарат пролонгированного действия (до 7—9 ч) в форме таблеток с постепенным, как у вольмакса, осмотически управляемым высвобождением действующего вещества (6 мг) в желудочно-кишечном тракте из ядра таблетки. Применение: по 1 таблетке 2 раза в сутки.

Сальметерол (сальметер, серевент) — самый селективный агонист β2-адренорецепторов бронхов, снижающий также выделение лаброцитами гистамина, лейкотриенов, простагландина D2, способствующих бронхоконстрикции у больных бронхиальной астмой. Выпускается в форме дозируемого аэрозоля (1 доза — 25 или 50 мкг). Бронхорасширяющий эффект проявляется через 5—10 мин после ингаляции и длится до 12 ч в связи с особенностями строения молекулы сальметерола, активная часть которой долго взаимодействует с рецептором, благодаря глубокому проникновению другой ее части в гидрофобную область клеточной мембраны. Применение: по 1—2 ингаляции 2 раза в сутки. Сальметерол гидролизируется в печени и медленно (до 170 ч) элиминируется из организма через желудочно-кишечный тракт (около 60%) и почками. Несмотря на высокую селективность препарата, тахикардия и тремор, как признаки передозировки, наблюдаются в 2—3% случаев при ингаляциях по 50 мкг и в 7—8% — при ингаляциях по 100 мкг.

Тербуталин (бриканил) — таблетки по 2,5 и 5 мг, раствор для инъекций (ампулы — 0,5 мг в 1 мл), порошок для ингаляций в турбухалере (1 доза — 0,5 мг), дозируемый аэрозоль (1 доза — 0,25 мг). После ингаляции препарата бронхорасширяющий эффект развивается через 5—10 мин и длится до 4—4¹/2 ч. Применение: 1—2 вдоха аэрозоля до 4 раз в сутки; внутрь— по 2,5—5 мг до 3 раз в сутки.

Фенотерол (беротек) чаще других селективных β2-адреномиметиков вызывает β1-адренергические эффекты, приближаясь в этом действии к орципреналину. Выпускается в таблетках (5 мг), концентрированных растворах для инфузии, дозированных порошках (0,2 мг) и дозируемых аэрозолях (1 доза — 0,1 или 0,2 мг) для ингаляций. бронхорасширяющий эффект развивается через 5 мин после ингаляции и длится до 6—8 ч.

Формотерол в связи с особенностями химического строения оказывает продолжительный бронхорасширяющий эффект (от 8 до 12 ч) после приема как внутрь (таблетки по 20, 40 и 80 мг), так и в ингаляциях (дозируемый аэрозоль по 12 мкг). По некоторым данным, формотерол уменьшает высвобождение биологически активных веществ из лаброцитов и базофилов, повышает мукоцилиарный клиренс, способен усиливать эффект ингибиторов МАО и трициклических антидепрессантов.

м-Холинолитики имели ограниченное применение в качестве Б. с. из-за неблагоприятного влияния на мукоцилиарный клиренс и иных проявлений генерализованной блокады м-холинорецепторов (тахикардия, мидриаз, сухость во рту и т.д.), включая центральные холинолитические эффекты. Основными показаниями к их использованию были бронхоспазм, вызванный применением β-адреноблокаторов или отравлением веществами холиномиметического действия, либо выраженный индивидуальный бронходилатирующий эффект атропина, выявляемый у больного при проведении фармакологических тестов. При этом предпочтение отдавалось применению метацина, не проникающего через гематоэнцефалический барьер (см. Холиноблокирующие средства), или ингаляционному способу введения атропина (мелкодисперсного аэрозоля), если отсутствовали основные противопоказания — глаукома, задержка мочеиспускания (в частности, при аденоме предстательной железы), тахикардия, трудное отхождение вязкой мокроты.

Более широкое использование в качестве Б. с. получили вновь созданные м-холинолитики, не проникающие в ц.н.с. и практически лишенные резорбтивного действия при ингаляционном применении из-за плохого всасывания. К ним относятся ипраториум бромид (изопропиловый дериват атропина) и близкий к нему по химическому строению отечественный препарат тровентол.

Ипраториум бромид (атровент) — дозируемый аэрозоль (1 доза — 0,02 мг) и дозированный порошок (0,2 мг в капсуле) для ингаляций. Бронхорасширяющий эффект после ингаляции развивается медленно (в течение 30 мин), достигает максимума через 2 ч и продолжается около 6 ч. Препарат эффективен как при бронхоспазме (особенно рефлекторном) у больных бронхитом, так и при простом приступе бронхиальной астмы. Нежелательные эффекты практически отсутствуют; возможны жалобы на некоторую сухость и горький вкус во рту. отмечены преимущества использования препарата у пожилых больных. При попадании аэрозоля в глаза возможны нарушения аккомодации и повышение внутриглазного давления (у страдающих глаукомой). Применение: ингаляции по 1—2 дозы до 3 раз в сутки.

Тровентол (трувент) — дозируемый аэрозоль для ингаляций (1 доза — 0,04 или 0,08 мг). По своим свойствам и действию аналогичен атровенту.

Производные ксантина являются неконкурентными лигандами аденозиновых рецепторов А1 и А2. Они повышают активность А2-рецепторов (сниженную при бронхиальной астме) и блокируют опосредующие бронхоконстрикцию А1-рецепторы. Этот эффект дополняется ингибицией фосфодиэстеразы, что ведет к накоплению в клетках цАМФ (как и при применении β-адреномиметиков) и бронходилатации. Кроме того, производные ксантина возбуждают ц.н.с., дыхательный центр, улучшают нарушенную сократимость диафрагмальной мышцы, усиливают выход из надпочечников адреналина, повышая уровень β-адренергических процессов в организме, тормозят выделение лаброцитами медиаторов аллергии. Улучшают капиллярное кровоснабжение головного мозга, увеличивают работу сердца (одновременно расширяя коронарные артерии) и его потребность в кислороде, усиливают диурез.

В качестве Б. с. используются главным образом теофиллин (в разных лекарственных формах) и его производные (дипрофиллин). Различают короткодействующие препараты этой группы (эуфиллин, дипрофиллин, теофиллин в порошке) и препараты теофиллина пролонгированного действия. Все они метаболизируются в печени и выводятся (частично в неизменном виде) почками; проникают через плаценту и в грудное молоко. В случае передозировки могут вызвать тошноту, рвоту, возбуждение, судороги, желудочковую экстрасистолию. Общими противопоказаниями к их применению являются эпилепсия, экстрасистолия, острый инфаркт миокарда, субаортальный стеноз, гипертиреоз, беременность, период грудного вскармливания ребенка. С осторожностью их применяют у детей, у больных язвенной болезнью, при нарушении функций печени и почек, а также на фоне применения сердечных гликозидов (суммация аритмогенного действия).

Эуфиллин — препарат теофиллина в сочетании с 1,2-этилендиамином, способствующим растворимости теофиллина в воде. При приеме внутрь он раздражает желудок и хуже всасывается, чем теофиллин (всасывание улучшается при приеме препарата в спиртовом растворе), но водорастворимость позволила создать формы для парентерального введения. Выпускается в таблетках по 0,15 г, в виде 2,4%-го р-ра в ампулах по 10 мл для внутривенного введения и 24%-го р-ра в ампулах по 1 мл (содержащих в препарате «диафиллин» также 0,01 г анестезина) — только для внутримышечного введения. Используют эуфиллин главным образом внутривенно (медленно) для купирования бронхоспазма. Бронхорасширяющий эффект проявляется в первые 10 мин после введения и продолжается 2—4 ч. Внутримышечное применение несущественно изменяет продолжительность действия.

Дипрофиллин, или 7-(2,3-диоксипропил)-теофиллин, выпускается в таблетках по 0,2 г, в виде 10%-го р-ра в ампулах по 5 мл для внутримышечного введения (для медленного внутривенного введения содержимое ампулы разводят в 15 мл воды для инъекций) и в форме ректальных свечей по 0,5 г. В отличие от эуфиллина препарат не раздражает ткани и может использоваться для профилактики бронхоспазма днем (прием внутрь) и ночью (применение в свечах).

Теофиллин — алкалоид, содержащийся в кофе, листьях чая и получаемый синтетически. Выпускается порошком и в свечах (по 0,2 г). Умеренно раздражает слизистые оболочки. При приеме внутрь быстро всасывается; бронхорасширяющий эффект проявляется примерно через 30 мин, достигает максимума через 90—120 мин и длится 3—4 ч. Для профилактики бронхоспазма применяется в разовой дозе 2,5—3 мг/кг массы тела до 4 раз в сутки (на первый прием рекомендуется «насыщающая» доза из расчета 4—5 мг/кг). В форме ректальных свечей теофиллин всасывается быстрее, бронходилатация наступает раньше, но повышается опасность передозировки. Теофиллин входит в состав комбинированных препаратов «Тео-Астахалин», «Теофедрин-Н» и др. (см. ниже).

Препараты теофиллина пролонгированного действия в большинстве своем созданы на принципе сочетания действующего вещества с биорастворимыми полимерами. Последние обеспечивают медленное высвобождение и всасывание теофиллина в желудочно-кишечном тракте. Предложено боле 20 таких препаратов в таблетках или капсулах, однократный прием которых создает и поддерживает терапевтическую концентрацию теофиллина в крови в течение 8—12 ч (вентакс — капсулы по 0,1, 0,2 и 0,3 г; ретафил — таблетки по 0,2 и 0,3 г; теобиолонг — таблетка по 0,1 г; теопэк — таблетка по 0,3 г; теотард — таблетки по 0,1, 0,2 и 0,3 г; и др.) или почти суток (теодур-24 — капсулы по 1,2 и 1,5 г; унифил — таблетки по 0,2 и 0,4 г; эуфилонг — капсулы по 0,25 и 0,375 г; и др). Для круглосуточного обеспечения бронхорасщиряющего эффекта эти препараты применяют соответственно 2 или 1 раз в сутки.

Комбинированные препараты Б. с. обычно представляют собой сочетания представителей двух или всех трех выше описанных групп либо сочетание Б. с. с иными (например, противоаллергическими) средствами. Противопоказания к применению к каждому из препаратов в составе комбинации переносятся на всю комбинацию. Наиболее известные комбинированные препараты перечислены ниже.

«Беродуал» — дозируемый аэрозоль для ингаляций, содержащий в разовой дозе (1 вдох) фенотерола гидробромида 50 мкг и ипратория бромида 20 мкг. Используется для купирования и для профилактики бронхоспазма.

«Бронхолитин» — сироп, в 125 мл которого содержатся эфедрина гидрохлорид 0,1 г и глауцина гидрохлорид (противокашлевое средство) 0,125 г, а также масло шалфея и лимонная кислота (по 0,125 г).

«Дитэк» — дозируемый аэрозоль для ингаляций, содержащий в разовой дозе 50 мкг фенотерола гидробромида и 1 мг кромогликата динатрия, препятствующего высвобождению медиаторов аллергии. Используется при бронхиальной астме.

«Комбивент» — дозируемый аэрозоль для ингаляций, содержащий в разовой дозе 120 мкг сальбутамола сульфата и 20 мкг ипратория бромида. Используется для купирования и для профилактики бронхоспазма.

«Солутан» — водно-спиртовой раствор нескольких веществ, оказывающих бронхорасширяющее и отхаркивающее действие. В 1 мл содержатся, в частности, эфедрина гидрохлорида 1,75 мг, радобелина (алкалоид красавки) 0,1 мг, а также натрия йодид (0,1 г), масло укропное, сапонин, новокаин, горькоминдальная вода. Применяется внутрь (взрослым — от 10 до 30 капель после еды до 3 раз в день). Противопоказан при глаукоме и при сенсибилизации к какому-либо из ингредиентов.

«Тео-Астахалин», а также его формы форте и CR (пролонгированного действия) — таблетки, содержащие сальбутамола соответственно 2, 4 и 4 мг теофиллина соответственно 100, 200 и 300 мг.

«Теофедрин Н» — таблетки, содержащие эфедрин (0,02 г), теофиллин (0,1 г), кофеин (0,05 г), экстракт красавки (0,003 г), цитизин (0,0001 г), фенобарбитал (0,02 г), парацетамол (0,2 г). Исключением теобромина и заменой фенацетина и амидопирина на парацетамол отличается от предшествовавшего препарата «Теофедрин». Применяется при бронхоспазме любого происхождения. Взрослым назначают по ¹/2 таблетки 1—3 раза в сутки. Противопоказан при артериальной гипертензии, стенокардии, экстрасистолии, тахикардии, глаукоме.

«Эфатин» — дозируемый аэрозоль для ингаляций, содержащий в 0,1 мл (1 вдох) 0,5 мг эфедрина гидрохлорида и 0,2 мг атропина сульфата, а также новокаин (0,4 мг). Применяют для купирования бронхоспазма у взрослых (по 1—3 дозы на ингаляцию). Имеет те же противопоказания, что и «Теофедрин-Н».

Тактика применения Б. с., несмотря на многочисленность научных и клинических исследований препаратов этой группы, еще не стала для клиницистов общепринятой системой основополагающих принципов. Сложившиеся во 2-й половине 20 в. рекомендации индивидуального (для данного больного) выбора препарата и способа его введения, а также учета фармакокинетики используемых Б. с. сочетались с практикой широкого и мало контролируемого применения их больными. В немалой степени этому способствовало рекламирование преимуществ вновь создаваемых Б. с., среди которых преобладали дозируемые аэрозоли адреномиметиков. При этом сам способ введения, предполагавший снижение эффектов резорбтивного действия, а также управляемое дозирование и особенно повышающаяся селективность в агонизме к β2-адренорецепторам способствовавали представлению об усиливающейся безопасности терапии, снижая соответственно необходимую настороженность. В результате переход от традиционного применения теофиллина и неизбирательных адреномиметиков на современную практику использования обогащенного арсенала Б. с. знаменовался повышением смертности от бронхиальной астмы, замеченным в ряде стран еще в 60—70-е гг., а также возрастанием частоты тяжелого течения этой болезни.

В настоящее время есть достаточно оснований утверждать, что возросшие смертельные исходы обусловлены в большинстве своем не собственно удушьем, а фатальными расстройствами сердечного ритма вследствие передозировки адреномиметиков (или их сочетания с теофиллином либо с сердечными гликозидами, неоправданно вводимыми «в связи с тахикардией»). Соответственно известные сравнительные характеристики Б. с. дополнились еще одной — риском кардиальной смерти. Такой риск может оцениваться как высокий не только для неизбирательных адреномиметиков, но и для фенотерола (в Новой Зеландии этот препарат в 1989 г. был запрещен к применению у больных бронхиальной астмой), и для теофиллина. Однако сам факт меньшего риска смерти от применения полвека назад неизбирательных адреномиметиков внутрь (эфедрин) и в инъекциях (адреналин), т.е. с заведомым расчетом на бронхолитический эффект как часть общего адренергического действия, подсказывает, что исследование такого риска нельзя ограничить областью только свойств конкретного препарата (или конкретной группы Б. с.) без учета влияния способа его применения, который для адреномиметических Б. с. стал в основном ингаляционным. Именно такой способ прямой, по существу, аппликации адреномиметика на бронхиальные β2-адренорецепторы значительно ускоряет закономерное для применения любых средств медиаторного действия развитие тахифилаксии — утраты чувствительности рецептора к своим агонистам, особенно если период между ингаляциями становится меньшим, чем необходимый для полного восстановления функции рецептора после возбуждения. Возрастающая по степени тахифилаксия (вплоть до «блокады» рецепторов) при учащении ингаляций существенно видоизменяет картину основного заболевания (при бронхиальной астме свойственные ей очерченность и периодичность приступов практически исчезают), утяжеляет его течение. продолжение применения адреномиметиков приводит к их передозировке с генерализацией адренергических эффектов, стимуляцией сердечных функций и нарастанием потребности организма в кислороде при невозможности ее удовлетворения в условиях неликвидированной вентиляционной недостаточности, которая дополняется феноменом «шунтирования» неартериализованной крови в большой круг кровообращения из-за возбуждения адренорецепторов кровеносных сосудов дыхательных путей и легких, включая многочисленные здесь артериовенозные анастомозы. Разрыв между потреблением и обеспечением тканей кислородом — основная причина нестабильности клеточных мембран и острого развития сердечных аритмий при очередном введении адреномиметика или препаратов теофиллина (суммарный аритмогенный эффект). Для теофиллина вероятность передозировки повысилась с применением пролонгированных форм. выраженная индивидуальная вариабельность метаболизма и элиминации теофиллина при использовании его в этих формах дополняется еще одной неопределенностью: предполагаемая равномерность всасывания этих препаратов реально достигается еще не во всех случаях. Соответственно адекватность дозирования, даже если пренебречь индивидуальной чувствительностью к препарату, затруднена и требует, как минимум, непосредственного отслеживания концентрации теофиллина в крови.

В свете выше изложенного можно ожидать, что в ближайшие годы тактика применения Б. с. должна пересматриваться прежде всего в аспекте приоритета безопасности терапии. С этих позиций при обсуждении отдельных элементов тактики использования Б. с. следует выделить ряд положений.

1. Показанием к применению Б. с. является не бронхиальная обструкция вообще, а лишь бронхоспазм, участвующий в ее патогенезе. Он имеет наибольшее значение при простом приступе бронхиальной астмы, меньшее, но еще существенное при затяжном, однако при продолжительности приступа более 2 ч вероятность достаточного эффекта от применения Б. с. значительно снижается. У больных хроническим бронхитом ведущую роль бронхоспазма можно всегда предполагать при удушье, возникающем в ответ на резкие запахи, смену температуры вдыхаемого воздуха и другие формы раздражения дыхательных путей (рефлекторный бронхоспазм). В подобных случаях Б. с. могут применяться как для купирования, так и для профилактики приступов. На механизмы обструкции, связанные с аллергическим или инфекционным воспалением в стенках бронхов (конгестия, отек, инфильтрация клетками, дискриния бронхиальных желез), а также с бронхосклерозом, Б. с. не действуют. поэтому в случае преобладания этих механизмов применение Б. с. противопоказано; исключением может быть лишь пробное введение теофиллина при аллергическом воспалении.

2. Выбор препарата для долговременного применения не может быть осуществлен только по результатам сравнительного исследования влияния разных Б. с. на показатели бронхиальной проходимости у данного больного, даже если одновременно определяются продолжительность эффекта сравниваемых средств и его «цена» по реакции сердечно-сосудистой системы (частота пульса, АД). Подобный подход, создавая впечатление научной обоснованности «индивидуального подбора препарата», может стать ложно ориентирующим, особенно для больных хроническим бронхитом. Последние отличаются выраженной динамичностью соотношения механизмов обструкции в разные дни (по образной характеристике обструктивной одышки Б.Е. Вотчалом — «день на день не приходится»). Соответственно «завтра» больной может оказаться вынужденным повторно и часто ингалировать рекомендованный препарат, не добиваясь эффекта, который «вчера» достигался всего одной ингаляцией. В подобных случаях рациональнее, вероятно, чередование разных Б. с. (и в разных лекарственных формах) и использование их индивидуально подобранных комбинаций, в т.ч. сочетаний со средствами других групп (например, противоаллергическими), что требует дополнительной работы с больным, обучению его субъективно определять варианты разных по природе состояний удушья, а при недостаточном успехе срочно обращаться к врачу.

Для однократного купирования бронхоспазма могут быть использованы любые Б. с., но при рефлекторном бронхоспазме предпочтителен атровент (ипраториум бромид), при затяжном приступе бронхиальной астмы — эуфиллин. Для периодического использования (с целью купирования и профилактики бронхоспазма) с позиций безопасности терапии первым должен быть испробован атровент, практически не имеющий нежелательных последствий применения; вторым — теофиллин (в разных формах) и лишь затем сальбутамол и другие адреномиметики. Если атровент эффективен, но не полностью, то вторым препаратом может быть беродуал, однако достаточность эффекта последнего должна быть в такой разовой дозе, которая при ее удвоении не вызывает реакции пульса и АД.

3. способ введения Б. с. не имеет значения лишь в случаях редкого их применения (1 раз в несколько дней). При необходимости ежедневного (особенно более 1 раза в день) использования Б. с. из группы адреномиметиков неингаляционным способам следует отдавать предпочтение.

4. Частота применения Б. с., особенно при бронхиальной астме, не должна, по-видимому, превышать частоты возникающих приступов удушья. При этом ингаляции адреномиметиков желательно использовать не чаще 2 раз в неделю, используя при необходимости в промежутках неингаляционные способы введения тех же адреномиметиков или других Б. с. и их комбинаций. Установка на круглосуточную поддержку бронхолитического эффекта представляется неверной не только по причине весьма редкой действительной необходимости в этом, но и потому, что многоразовое применение в течение суток или использование пролонгированных форм Б. с. практически не могут не привести к тахифилаксии и наиболее вероятному следствию этого — передозировке Б. с. При учащении приступов в связи с обострением болезни их профилактику следует проводить применением не Б. с., а противоаллергических, противовоспалительных (вплоть до короткого использования ингаляций глюкокортикоидов) и иных средств лечения основного заболевания.

1. Малая медицинская энциклопедия. — М.: Медицинская энциклопедия. 1991—96 гг. 2. Первая медицинская помощь. — М.: Большая Российская Энциклопедия. 1994 г. 3. Энциклопедический словарь медицинских терминов. — М.: Советская энциклопедия. — 1982—1984 гг