Большая Советская энциклопедия - антибиотики
Связанные словари
Антибиотики
(от Анти... и греч. bĺоs — жизнь)
вещества биологического происхождения, синтезируемые микроорганизмами и подавляющие рост бактерий и других микробов, а также вирусов и клеток. Многие А. способны убивать микробов. Иногда к А. относят также антибактериальные вещества, извлекаемые из растительных и животных тканей. Каждый А. характеризуется специфическим избирательным действием только на определённые виды микробов. В связи с этим различают А. с широким и узким спектром действия. Первые подавляют разнообразных микробов [например, тетрациклин действует как на окрашивающихся по методу Грама (грамположительных), так и на неокрашивающихся (грамотрицательных) бактерий, а также на риккетсий]; вторые — лишь микробов какой-либо одной группы (например, эритромицин и олеандомицин подавляют лишь грамположительные бактерии). В связи с избирательным характером действия некоторые А. способны подавлять жизнедеятельность болезнетворных микроорганизмов в концентрациях, не повреждающих клеток организма хозяина, и поэтому их применяют для лечения различных инфекционных заболеваний человека, животных и растений. Микроорганизмы, образующие А., являются антагонистами окружающих их микробов-конкурентов, принадлежащих к другим видам, и при помощи А. подавляют их рост. Мысль об использовании явления Антагонизма микробов для подавления болезнетворных бактерий принадлежит И. И. Мечникову, который предложил употреблять молочнокислые бактерии, обитающие в простокваше, для подавления вредных гнилостных бактерий, находящихся в кишечнике человека.
До 40-х гг. 20 в. А., обладающие лечебным действием, не были выделены в чистом виде из культур микроорганизмов. Первым таким А. был тиротрицин, полученный американским учёным Р. Дюбо (1939) из культуры почвенной споровой аэробной палочки Bacillus brevis. Сильное лечебное действие тиротрицина было установлено в опытах на мышах, зараженных пневмококками. В 1940 английские учёные Х. Флори и Дж. Чейн, работая с пенициллином, образуемым плесневым грибом Penicillium notatuip, открытым английским бактериологом А. Флемингом в 1929, впервые выделили пенициллин в чистом виде и обнаружили его замечательные лечебные свойства. В 1942 советские учёные Г. Ф. Гаузе, М. Г. Бражцикова получили из культуры почвенных бактерий грамицидин С, а в 1944 американский учёный З. Ваксман получил стрептомицин из культуры актиномицета Streptomyces griseus. Описано около 2000 различных А. из культур микроорганизмов, но лишь немногие из них (около 40) могут служить лечебными препаратами, остальные по тем или иным причинам не обладают химиотерапевтическим действием. А. можно классифицировать по их происхождению (из грибов, бактерий, актиномицетов и др.), химической природе или по механизму действия.
А. из грибов. Важнейшее значение имеют А. группы пенициллина (См. Пенициллины), образуемые многими расами Penicillium notatum, P. chrysogenum и другими видами плесневых грибов. Пенициллин подавляет рост стафилококков в разведении 1 на 80 млн. и мало токсичен для человека и животных. Он разрушается энзимом пенициллиназой, образуемой некоторыми бактериями. Из молекулы пенициллина было получено её "ядро" (6-аминопенициллановая кислота), к которому затем химически присоединили различные радикалы. Так, были созданы новые «полусинтетические» пенициллины (метициллин, ампициллин и др.), не разрушаемые ценициллиназой и подавляющие некоторые штаммы бактерий, устойчивые к природному пенициллину. Другой А. — цефалоспорин С — образуется грибом Cephalosporium. Он обладает близким к пенициллину химическим строением, но имеет несколько более широкий спектр действия и подавляет жизнедеятельность не только грамположительных, но и некоторых грамотрицательных бактерий. Из «ядра» молекулы цефалоспорина (7-аминоцефалоспорановая кислота) были получены его полусинтетические производные (например, цефалоридин), которые нашли применение в медицинской практике. А. гризеофульвин был выделен из культур Penicillium griseofulvum и других плесеней. Он подавляет рост патогенных грибков (см. Фунгицидные антибиотики) и широко используется в медицине.
А. из актиномицетов весьма разнообразны по химической природе, механизму действия и лечебным свойствам. Ещё в 1939 советские микробиологи Н. А. Красильников и А. И. Кореняко описали А. мицетин, образуемый одним из актиномицетов. Первым А. из актиномицетов, получившим применение в медицине, был Стрептомицин, подавляющий наряду с грамположительными бактериями и грамотрицательными палочки туляремии, чумы, дизентерии, брюшного тифа, а также туберкулёзную палочку. Молекула стрептомицина состоит из стрептидина (дигуанидиновое производное мезоинозита), соединённого глюкозидной связью со стрептобиозамином (дисахаридом, содержащим стрентозу и метилглюкозамин). Стрептомицин относится к А. группы воднорастворимых органических оснований, к которой принадлежат также А. аминоглюкозиды (неомицин (См. Неомицины), мономицин, Канамицин и гентамицин), обладающие широким спектром действия. Часто используют в медицинской практике А. группы тетрациклина (См. Тетрациклины), например хлортетрациклин (синонимы: ауреомицин, биомицин) и окситетрациклин (синоним: террамицин). Они обладают широким спектром действия и наряду с бактериями подавляют риккетсий (например, возбудителя сыпного тифа). Воздействуя на культуры актиномицетов, продуцентов этих А., ионизирующей радиацией или многими химическими агентами, удалось получить Мутанты, синтезирующие А. с измененным строением молекулы (например, деметилхлортетрациклин). А. хлорамфеникол (синоним: левомицетин), обладающий широким спектром действия, в отличие от большинства других А., производят в последние годы путём химического синтеза, а не биосинтеза. Другим таким исключением является противотуберкулёзный А. циклосерин, который также можно получать промышленным синтезом. Остальные А. производят биосинтезом. Некоторые из них (например, тетрациклин, пенициллин) могут быть получены в лаборатории химическим синтезом; однако этот путь настолько труден и нерентабелен, что не выдерживает конкуренции с биосинтезом. Значительный интерес представляют А. макролиды (эритромицин, олеандомицин), подавляющие грамположительные бактерии, а также А. полиены (Нистатин, амфотерицин, леворин), обладающие противогрибковым действием. Известны А., образуемые актиномицетами (см. Актиномицины), которые оказывают подавляющее действие на некоторые формы злокачественных новообразований и применяются в химиотерапии рака, например актиномицин (синонимы: хризомаллин, аурантин), оливомицин, брунеомицин, рубомицин С. Интересен также А. гигромицин В, обладающий противогельминтным действием.
А. из бактерий в химическом отношении более однородны и в подавляющем большинстве случаев относятся к полипептидам (См. Полипептиды). В медицине используют тиротрицин и Грамицидин С из Bacillus brevis, бацитрацин из Bac. subtilis и полимиксин из Bac. polymyxa. Низин, образуемый стрептококками, не применяют в медицине, но употребляют в пищевой промышленности в качестве антисептика, например при изготовлении консервов.
Антибиотические вещества из животных тканей. Наиболее известны среди них: лизоцим, открытый английским учёным А. Флемингом (1922); это энзим — полипептид сложного строения, который содержится в слезах, слюне, слизи носа, селезёнке, лёгких, яичном белке и др., подавляет рост сапрофитных бактерий, но слабо действует на болезнетворных микробов; интерферон — также полипептид, играющий важную роль в защите организма от вирусных инфекций; образование его в организме можно повысить с помощью специальных веществ, называемых интерфероногенами.
А. могут быть классифицированы не только по происхождению, но и разделены на ряд групп на основе химического строения их молекул. Такая классификация была предложена советскими учёными М. М. Шемякиным и А. С. Хохловым: А. ациклического строения (полиены нистатин и леворин); алициклического строения; А. ароматического строения; А. — хиноны; А. — кислородсодержащие гетероциклические соединения (гризеофульвин); А. — макролиды (эритромицин, олеандомицин); А. — азотсодержащие гетероциклические соединения (пенициллин); А. — полипептиды или белки; А. — депсипептиды (см. табл.).
Третья возможная классификация основана на различиях в молекулярных механизмах действия А. Например, пенициллин и цефалоспорин избирательно подавляют образование клеточной стенки у бактерий. Ряд А. избирательно поражает на разных этапах биосинтез белка в бактериальной клетке; тетрациклины нарушают прикрепление транспортной рибонуклеиновой кислоты (РНК) к рибосомам (См. Рибосомы) бактерий; макролид эритромицин, как и линкомицин, выключает передвижение рибосомы по нити информационной РНК; хлорамфеникол повреждает функцию рибосомы на уровне фермента пептидилтранслоказы; стрептомицин и аминоглюкозидные А. (неомицин, канамицин, мономицин и гентамицин) искажают «считывание» генетического кода (См. Генетический код) на рибосомах бактерий. Другая группа А. избирательно поражает биосинтез нуклеиновых кислот (См. Нуклеиновые кислоты) в клетках также на различных этапах: актиномицин и оливомицин, вступая в связь с матрицей дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), выключают синтез информационной РНК; брунеомицин и митомицин реагируют с ДНК по типу алкилирующих соединений, а рубомицин — путём интеркаляции. Наконец, некоторые А. избирательно поражают биоэнергетические процессы: грамицидин С, например, выключает окислительное фосфорилирование.
Устойчивость микроорганизмов к А. — важная проблема, определяющая правильный выбор того или иного препарата для лечения больного. В первые годы после открытия пенициллина около 99% патогенных стафилококков были чувствительны к этому А.; в 60-е гг. к пенициллину остались чувствительны уже не более 20—30%. Рост устойчивых форм связан с тем, что в Популяциях бактерий постоянно появляются устойчивые к А. мутанты, обладающие вирулентностью и получающие распространение преимущественно в тех случаях, когда чувствительные формы подавлены А. С популяционно-генетической точки зрения, этот процесс обратим. Поэтому при временном изъятии данного А. из арсенала лечебных средств устойчивые формы микробов в популяциях вновь заменяются чувствительными формами, которые размножаются более быстрым темпом.
Промышленное производство А. ведётся в ферментерах (См. Ферментёр), где продуцирующие А. микроорганизмы культивируются в стерильных условиях на специальных питательных средах. Большое значение при этом имеет селекция активных штаммов, для чего предварительно используются различные мутагены с целью индукции активных форм. Если исходный штамм продуцента пенициллина, с которым работал Флеминг, образовывал пенициллин в концентрации 10 ЕД/мл, то современные продуценты образуют пенициллин в концентрации 16 000 ЕД/мл. Эти цифры отражают прогресс технологии. Синтезированные микроорганизмами А. извлекают и подвергают химической очистке. Количественное определение активности А. проводят микробиологическими (по степени антимикробного действия) и физико-химическими методами.
А. широко применяют в медицине, сельском хозяйстве и различных отраслях пищевой и микробиологической промышленности.
Г. Ф. Гаузе.
Продуценты, химическая природа и спектр действия важнейших антибиотиков
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
| Антибиотик | Продуцент | Химическая природа | Спектр действия |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Пенициллин | Penicillium | Гетероциклическое соединение, | Грамположительные |
| | notatum | построенное из сконденсированных | бактерии, спирохеты |
| | | тиазолидинового и беталактамного | |
| | | колец C16H18O4N2 | |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Цефалоспорин | Cephalosporium | C16H21O8N3S | Грамположительные и |
| C | sp. | | грамотрицательные |
| | | | бактерии |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Гризеофульвин | Penicillium | Кислородсодержащее | Грибки |
| | griseofulvum | гетероциклическое соединение | |
| | | C17H17O6C | |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Стрептомицин | Streptomyces | N-метил-α-L-глюкозаминидо-β | Грамположительные и |
| | griseus | стрептозидострептидин | грамотрицательные |
| | | | бактерии, туберкулезная |
| | | | палочка |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Неомицин | Streptomyces | 2,6 | Грамположительные и |
| | fradiae | диаминоглюкозодезоксистрептамино- | грамотрицательные |
| | | необиозамин | бактерии |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Мономицин | Streptomyces | Глюкозамино-дезоксистрептамин-D- | Грамположительные и |
| | circulatus var. | рибозодиамин | грамотрицательные |
| | monomycini | | бактерии, простейшие |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Канамицин | Streptomyces | Глюказамино-дезоксистрептамино| Грамположительные и |
| | kanamyceticus | канозамин | грамотрицательные |
| | | | бактерии, туберкулезная |
| | | | палочка |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Гентамицин | Micromonospora | Гексозамино дезоксистрептамино | Грамположительные и |
| | perpurea | гентозамин | грамотрицательные |
| | | | бактерии |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Ристомицин | Proactinomyces | Молекула содержит сахара и новые | Грамположительные |
| | fructiferi var. | аминокислоты | бактерии |
| | ristomycini | | |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Линкомицин | Streptomyces | Молекула содержит метил-пропил | Грамположительные |
| | lincolnensis var. | пролин и линкозамин | бактерии |
| | lincolnensis | | |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Виомицин | Streptomyces | Полипептид | Туберкулезная палочка |
| | fradiae | | |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Рифамицин | Streptomyces | C39H49NO14 | Грамположительные |
| | mediterranei | | бактерии, туберкулезная |
| | | | палочка |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Циклосерин | Streptomyces | d-4-амино-3-изоксазолидон | Туберкулезная палочка |
| | orchidaceus | | |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Тетрациклин | Streptomyces | Полиоксиполикарбонильное | Грамположительные и |
| | aureofaciens | гидроароматическое соединение | грамотрицательные |
| | | | бактерии, риккетсии |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Эритромицин | Streptomyces | Макролид | Грамположительные |
| | erythreus | | бактерии |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Олеандомицин | Streptomyces | Макролид | Грамположительные |
| | antibioticus | | бактерии |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Хлорамфеникол | Streptomyces | D-трео-1-(n-нитрофенил)-2 | Грамположительные и |
| | venezuelae | дихлорацетиламино-пропан-1,3-диол | грамотрицательные |
| | | | бактерии, риккетсии |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Новобиоцин | Streptomyces | Дериват 4,7-дигидрокси-3-амино-8 | Грамположительные |
| | spheroides | метилкумарина | бактерии |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Нистатин | Streptomyces | Полиен | Грибки |
| | noursei | | |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Леворин | Streptomyces | Полиен | Грибки |
| | levoris | | |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Гигромицин В | Streptomyces | Молекула содержит ароматический, | Грамположительные |
| | hygroscopicus | аминоциклитный и гликозидный | бактерии, гельминты |
| | | фрагменты | |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Актиномицин | Streptomyces | Пептид, содержащий хромофор | Грамположительные |
| | antibioticus | (феноксазин) | бактерии, раковые клетки |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Оливомицин | Streptomyces | Молекула содержит хромофор | Грамположительные |
| | olivoreticuli | оливин, а также сахара оливомикозу, | бактерии, раковые клетки |
| | | оливомозу, оливозу и олиозу | |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Брунеомицин | Streptomyces | C24H20O8N4 | Грамположительные |
| | albus var. | | бактерии, раковые клетки |
| | bruneomycini | | |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Рубомицин С | Streptomyces | Молекула содержит хромофор и | Грамположительные |
| | coeruleorubidus | аминосахар | бактерии, раковые клетки |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Митомицин С | Streptomyces | Молекула содержит азиридин, | Грамположительные |
| | caespitosus | пирролоиндольное кольцо, | бактерии, раковые клетки |
| | | аминобензохинон | |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Тиротрицин | Bacillus brevis | Полипептид | Грамположительные |
| | | | бактерии |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Грамицидин С | Bacillus brevis | Декапептид | Грамположительные и |
| | var. G. B. | | грамотрицательные |
| | | | бактерии |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Бацитрацин | Bacillus subtilis | Полипептид | Грамположительные |
| | | | бактерии |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Полимиксин | Bacillus | Полипептид | Грамположительные и |
| | polymyxa | | грамотрицательныебактерии |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Низин | Streptococcus | Полипептид | Грамположительные |
| | lactis | | бактерии, туберкулезная |
| | | | палочка |
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Применение А. в медицине. В клинике применяют около 40 А., не оказывающих вредного действия на организм человека. Для достижения лечебного действия необходимо поддержание в организме так называемых терапевтических концентраций, особенно в очаге инфекции. Повышение концентрации А. в организме более эффективно, но может осложниться побочными действиями препаратов. При необходимости усилительное действие А. можно применять несколько А. (например, стрептомицин с пенициллином), а также эфициллин (при воспалении лёгких) и другие лекарственные средства (гормональные препараты, антикоагулянты и др.). Сочетания некоторых А. оказывают токсическое действие, и поэтому их комбинации применять нельзя. Пенициллинами пользуются при сепсисе, воспалении лёгких, гонорее, сифилисе и др. Бензилпенициллин, экмоновоциллин (новокаиновая соль пенициллина с экмолином) эффективны против стафилококков; бициллины-1, -3 и -5 (дибензилэтилендиаминовая соль пенициллина) используют для профилактики ревматических атак. Ряд А. — стрептомицина сульфат, паскомицин, дигидрострептомицинпаскат, пантомицин, дигидрострептомицинпантотенат, стрептомицин-салюзид, а также циклосерин, виомицин (флоримицин), канамицин и рифамицин — назначают при лечении туберкулёза. Препараты синтомицинового ряда используют при лечении туляремии и чумы; тетрациклины — для лечения холеры. Для борьбы с носительством патогенных стафилококков применяют лизоцим с экмолином. Полусинтетические пенициллины с широким спектром действия — ампициллин и гетациллин — задерживают рост кишечной, брюшнотифозной и дизентерийной палочек.
Длительное и широкое применение А. вызывало появление большого количества устойчивых к ним патогенных микроорганизмов. Практически важно возникновение устойчивых микробов одновременно к нескольким А. — перекрёстная лекарственная устойчивость. Для предупреждения образования устойчивых к А. форм периодически заменяют широко применяющиеся А. и никогда не применяют их местно на раневые поверхности. Заболевания, вызванные устойчивыми к А. стафилококками, лечат полусинтетическими пенициллинами (метициллин, оксациллин, клоксациллин и диклоксациллин), а также эритромицином, олеандомицином, новобиоцином, линкомицином, лейкоцином, канамицином, рифамицином; против стафилококков, устойчивых ко многим А., применяют шинкомицин и йозамицин. Кроме устойчивых форм, при применении А. (чаще всего стрептомицина) могут появляться и так называемые зависимые формы (микроорганизмы, развивающиеся только в присутствии А.). При нерациональном использовании А. активизируются патогенные грибы, находящиеся в организме, что приводит к Кандидозу. Для профилактики и лечения кандидозов употребляют А. нистатин и леворин.
В некоторых случаях при лечении А. развиваются побочные явления. Пенициллин при длительном применении в больших дозах оказывает токсическое действие на центральную нервную систему, стрептомицин — на слуховой нерв, и т. п. Эти явления ликвидируют уменьшением доз. Сенсибилизация (повышенная чувствительность) организма может проявляться независимо от дозы и способа введения А. и выражаться в обострении инфекционного процесса (поступление в кровь больших количеств токсинов вследствие массовой гибели возбудителя), в рецидивах заболевания (в результате подавления иммунобиологических реакций организма), суперинфекции, а также аллергических реакциях (см. Аллергия).
Получение новых солей А. позволило преодолеть специфическую токсичность некоторых А. Например, пантотеновая соль стрептомицина — пантомицин, не отличаясь от стрептомицина терапевтическим действием, хорошо влияет на больных, не переносящих стрептомицина. Значительно менее токсичной, чем стрептомицин, оказалась и аскорбиновокислая соль дигидрострептомицина. Если при применении пенициллинов развивается аллергия, применяют А. цефалоспорин.
При лечении А. необходимо одновременно вводить витамины, питание должно быть богато белками, т. к. стрептомицин снижает в организме количество пантотеновой кислоты (витамин B3), фтивазид и циклосерин — витамина B6, белковая недостаточность ухудшает результаты лечения.
З. В. Ермольева.
Применение А. в животноводстве. А. применяют для лечения рожи и дизентерии свиней, сибирской язвы, мыта лошадей, пуллороза птиц, актиномикоза, бронхопневмонии, желудочно-кишечных заболеваний молодняка, сепсиса, метритов, вагинитов и многих других болезней. А. широко применяют также в кормлении с.-х. животных для стимуляции их роста и развития. Для этого обычно используют как чистые А., так и так называемые кормовые препараты — неочищенные продукты ферментации различных актиномицетов, бактерий и плесеней. Они содержат, помимо А., витамины, аминокислоты и другие продукты микробиологического синтеза и оказывают комплексное благоприятное влияние на рост, обмен веществ, плодовитость животных, их устойчивость к неблагоприятным воздействиям и различным инфекциям. Применение А. (преимущественно в малых дозах) в кормлении молодняка (в основном свиней и птиц) сокращает сроки откорма, увеличивает привес, а у кур — яйценоскость.
Применение А. в растениеводстве. А. проникают в растения через корни и листья и распространяются по тканям, значительно повышая устойчивость растений к грибным и бактериальным болезням. В определённой концентрации А. способны увеличивать всхожесть семян, ускорять развитие растения, стимулировать корнеобразование. Способы применения А.: обработка семян, опрыскивание растений, введение в стволы деревьев. Против таких болезней, как ожог яблонь, груш, вишен, бактериальной рябухи табака, чёрной ножки картофеля, применяют стрептомицин, террамицин, против грибных болезней — гризеофульвин и др.
Лит.: Гаузе Г. Ф., Лекции по антибиотикам, 3 изд., М., 1958; его же. Пути изыскания новых антибиотиков, М., 1961; Красильников Н. А., Антагонизм микробов и антибиотические вещества, М., 1958; Шемякин М. М. [и др.], Химия антибиотиков, 3 изд., т. 1—2, М., 1961; Применение антибиотиков в растениеводстве. Труды I Всесоюзной конференции по изучению и применению антибиотиков в растениеводстве, Ереван, 1961; Леонов Н. И., Скрябин Г. К., Солнцев К. М., Антибиотики в животноводстве, М., 1962; Сазыкин Ю. О., Биохимические основы действия антибиотиков на микробную клетку, М., 1965; Ермольева З. В., Антибиотики. Интерферон. Бактериальные полисахариды, М., 1965; Планельес Х. Х., Харитонова А. М., Побочные явления при антибиотикотерапии, бактериальных инфекций, [2 изд.], М., 1965; Korzybski Т., Kowszyk-Gindifer Z., Kurylowicz W., Antibiotics, v. 1—2, Oxf.—Warsz., 1967.
Большая советская энциклопедия. — М.: Советская энциклопедия
1969—1978
Вопрос-ответ:
